中國每年近50萬人死于胃癌，占全球總數的一半以上！在大多數情況下，手術仍然是治愈性治療的主要手段。隨著靶向治療的興起，胃癌發生、發展分子機制研究的不斷深入，胃癌的分子靶向治療逐漸嶄露頭角。

目前針對胃癌的靶點主要包括EGFR，HER-2，VEGF，VEGFR，MET，FGFR2,mTOR等。2020年已經過去一半，在剛剛結束的ASCO大會上，公布了眾多胃癌領域突破性的進展，給晚期胃癌患者帶來新的曙光！

一，有效率51%！DS-8201成為晚期胃癌治療藥物的一匹黑馬

在代號為DESTINY-Gastric01的隨機，II期，多中心，開放標簽研究中，評估了DS-8201在HER2陽性晚期胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中的有效性。

納入187例接受過至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，所有患者隨機分組，分別接受DS-8201（125人）或化療（62人），其中日本患者占79.7％，韓國患者占20.3％。

研究結果顯示：

客觀緩解率（ORR）：DS-8201組的為51.3％（61/119），包括11例完全緩解（CR）和50例部分緩解（PR），而化療方案組僅為14.3％（8/56）；

疾病控制率（DCR）：分別為85.7％和62.5％（P=0.0005）；

中位緩解持續時間（DoR）：分別為11.3個月和3.9個月

中位無進展生存期（PFS）：分別為5.6個月和3.5個月。

在 HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客觀緩解率明顯高于常規化療，總生存期較常規化療更長。

預計FDA將基于DESTINY-Gastric01的驚艷數據，批準DS-8201作為胃癌晚期治療的新藥上市。

此外，DS-8201也被用于HER2陽性的等其他難治性晚期實體瘤，同樣有不俗的表現。

比如，11例攜帶HER2突變的NSCLC患者，接受DS-8201治療，ORR

高達72.7%，中位PFS達到11.3個月；HER2陽性乳腺癌患者在用盡幾乎所有藥物治療后，再采取DS-8201治療依舊能夠獲得60.9%的客觀緩解率，可見其效果不容小覷。此藥前景無限，未來可期。

關于DS8201

DS8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd） ，是一種HER2抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯藥物，屬于ADC型藥物類型（抗體偶聯藥物）。

它有兩部分組成：第一部分是針對HER2靶點的抗體，可以精準的識別并且結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞；第二部分是劇毒的化療藥伊立替康。這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞，然后精準地給腫瘤細胞下毒，毒死它們。

這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力，一舉兩得。

二，未來可期！ZW25聯合替雷麗珠單抗進軍晚期胃癌一線治療

ZW25是一種基于Zymeworks的Azymetric TM 平臺的雙特異性抗體，其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位，稱為雙互補位結合，可以雙重阻斷HER2信號，增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除，具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。

這樣一個新型雙特異性抗體，跨癌腫有效，副作用輕微，令學術界十分激動。此前，一項多中心1期研究的數據顯示，單一藥物ZW25可誘導抗腫瘤活性，并且對HER2陽性經過各種治療失敗的患者具有良好的耐受性。

• ZW25在多種表達HER2的腫瘤類型中具有活性和耐受性；
• 持久的抗腫瘤活性，中位無進展生存>六個月；
• 經過標準治療失敗的患者總控制率達到82％。

在2020年ASCO大會上，ZW25公布了聯合或不聯合替雷利珠單抗作為晚期HER2陽性乳腺癌或胃/胃食管連接腺癌患者的一線治療方案的1B / 2期臨床試驗設計。我們期待這項研究能早日獲得陽性的臨床數據。

三，AMG199首次人體1期研究正式開始

MUC17是一種跨膜蛋白，在胃及胃食管交界癌細胞的細胞膜上過表達并有差異。AMG199是一種靶向MUC17/CD3的雙特異性抗體。

該藥物由兩個單鏈可變片段組成，一個針對腫瘤相關抗原（TAA）人粘蛋白17（MUC17），一個針對人CD3（T淋巴細胞上發現的一種T細胞表面抗原），具有潛在的抗腫瘤活性。

給藥后，AMG199可與T細胞上的CD3和腫瘤細胞上表達的MUC17結合，促使T細胞和腫瘤細胞交聯，并誘導針對表達MUC17的腫瘤細胞的強效細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應。

在本次ASCO大會上，公布了一項首次在人體的1期開放標簽劑量遞增研究（NCT04117958），評估AMG199治療MUC17陽性胃/胃食管交界癌癥患者的劑量限制性毒性及有效率。

這是首個研究將MUC17作為潛在抗腫瘤靶標的臨床試驗，該研究于2020年1月開始招募患者，目前正在進行中。

胃癌的免疫治療進展

胃癌是異質性非常高的瘤種，除了三款全新的胃癌靶向治療藥物，今年的ASCO大會上，胃癌的免疫治療也是一個很重要的部分，主要分三大塊，一部分是疫苗，一部分是細胞免疫，一部分是免疫檢查點抑制劑，也就是現在我們很多人所聽到的PD-1抗體和PD-L1抗體。

對胃癌來說，免疫治療中人群的選擇是非常重要的。這三部分的作用目前都沒有明確的最終結論。

細胞免疫治療通過往體內回輸一些具有免疫功能的細胞，來幫助免疫系統的重建，一定程度上會幫助我們的免疫系統去殺腫瘤，但如果腫瘤體積太大，細胞免疫治療起到的治療作用就很有限。

國內中科院腫瘤醫院曾做過二期臨床試驗，詳情點擊：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾–新一代MTCA-CTL技術問世！；PD-1抗體、PD-L1抗體目前是非常新的熱點，確實在研究中可以看到很好的結果，但并非適合所有胃癌患者，不能盲目追求。

PD-L1和CTLA-4靶點：胃癌患者中，PD-L1的過表達率較高，該蛋白的過表達往往也與較差的預后相關。

PD1藥物派姆單抗通常對轉移性胃癌、胃食管結合處腺癌有效，ORR為22%，但還未見到完全緩解的患者，PD1藥物展示出可控的毒性和潛在的抗腫瘤活性。另一種免疫藥物CTLA-4的靶向藥物Tremelimumab也在開展臨床試驗。

Nivolumab（Opdivo）和pembrolizumab（Keytruda）已獲得FDA批準用于三線治療。然而，并非所有患者都從這些藥物中獲益或有資格接受此類治療。目前，就生物標志物而言，PD-L1似乎是一種有效的生物標志物。

但是，也有PD-L1陰性患者可以受益。微衛星不穩定性高（MSI-H）和錯配修復缺陷（dMMR）也是免疫治療的生物標志物。詳情點擊：如何提前預知PD-1的療效？五大預測因子全面解析！

在今年的ASCO大會上，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究均公布了最新的亞組分析和分子標志物分析結果。

KEYNOTE-061的結果顯示，在胃癌患者中，更高的PD-L1 CPS評分可能有效率和總生存期更長；更好的更好的體力狀態（ECOG PS評分）可能生存期更長。

值得一提的是，在KEYNOTE-062研究中，對于亞洲患者進行了亞組分析，發現亞洲亞組患者療效更好，PD-L1陽性者更顯著。

帕博利珠單抗組12個月OS率（CPS≥1，69％ vs 54％；CPS≥10，81％ vs 68％）和24個月OS率（CPS≥1，45％ vs 23％；CPS≥10，54％ vs 27％）更高，且24個月OS率差異在20%以上。

這說明在應用帕博利珠單抗治療時亞洲人群獲益比歐美人群獲益更明顯。

小結

相信上面這些在研藥物給了晚期胃癌患者新的希望，同時也能看出，隨著新型臨床研究如雨傘籃子研究的推進，對檢測提出了更高要求，需要全面了解患者的基因圖譜 。

比如，研究證實大約20%的胃癌患者存在人類表皮生長因子2（HER2）過表達現象，晚期胃癌抗HER2治療已獲得全球共識，NCCN指南推薦胃癌患者檢測HER2表達， 如果檢測結果顯示HER2+，那么患者一線推薦使用曲妥珠單抗聯合化療，這對胃癌分子診斷和靶向治療具有里程碑式的意義。

在這里需要提醒大家的是，如何檢測HER2是關鍵！

長期以來，IHC和FISH是檢測HER2的金標準，臨床上一項大型、非干預性、國際性流行病學研究（HER-EAGLE），共納入4949例胃腺癌或胃食管結合部癌患者，旨在評估不同國家真實世界中的HER2陽性率 ：結果顯示，我國胃癌患者的HER2陽性率低于國外水平。

傳統的FISH/IHC遺漏將近50%的HER2/ERBB2 改變！大家一定要慎重選擇檢測機構，如做過檢測的病友可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行解讀，評估可用的治療方案。

希望未來DS-8201、ZW25、AMG199以及免疫治療能夠在胃癌及其他癌癥領域遍地開花，造福更多的患者。

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