恩沃利單抗注射液提交中國新藥上市申請，有望破解中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤治療難題

全世界第一個皮內注射PD-L1抗原恩沃利單抗注射劑（KN035）遞交中國藥物發售申請辦理，將為中國MSI-H/dMMR實體瘤患者產生新的治療挑選和存活期待！

全新升級一代PD-L1單域抗原遞交發售申請辦理，破譯中國MSI-H/dMMR末期實體瘤治療難點

近些年，腫瘤免疫系統治療行業發展趨勢快速，以PD-1/PD-L1緩聚劑等免疫檢查點緩聚劑（ICI）為意味著的腫瘤免疫治療陸續獲準并運用于臨床醫學，明顯增加了末期惡變腫瘤患者的存活期，并更改了腫瘤治療的臨床教學^[1]。

在腫瘤免疫系統治療中，生物標志物是至關重要的一環。免疫系統治療生物標志物的運用有益于挑選免疫系統治療潛在性獲利患者，推動腫瘤免疫系統治療進到精確時期。

微衛星高寬比不穩定（MSI-H）/錯配修復缺點（dMMR）是現階段預測分析實體瘤患者接受免疫系統治療功效最重要的生物標志物之一。MSI-H/dMMR末期實體瘤患者更可能從ICI治療中獲利，與實際癌種不相干^[2-5]。

根據臨床實驗的確認，MSI-H/dMMR已宣布踏入臨床教學。PD-1緩聚劑帕博利珠單抗已被英國食品類藥監局（FDA）準許MSI-H/dMMR泛瘤種適應證，納武利尤單抗獲準用以MSI-H/dMMR轉移癌結直腸癌（mCRC）患者，MSI-H/dMMR也變成第一個腫瘤免疫系統治療泛癌種隨著確診標識物^[6-9]。

但中國免疫系統治療藥品未有MSI-H/dMMR腫瘤適應證，在我國MSI-H/dMMR實體瘤患者的治療要求未被考慮。

全新升級一代重組人源化PD-L1單域抗原恩沃利單抗的出現擺脫了這一困局。

前不久，康寧杰瑞自主研發，并由思路迪藥業、康寧杰瑞、先聲藥業三方協作推動商業化的的恩沃利單抗注射劑的藥物發售申請辦理（NDA）已宣布遞交給國家藥監局（NMPA），申請辦理的適應證為用以治療以往規范治療不成功的MSI-H/dMMR末期結直腸癌、胃癌以及他末期實體瘤。

恩沃利單抗注射劑有希望變成全世界第一款皮內注射PD-L1緩聚劑，并為中國MSI-H/dMMR末期實體瘤患者產生新的治療挑選和存活期待。

恩沃利單抗注射劑治療MSI-H/dMMR末期實體瘤具備優良抗腫瘤特異性與可控性的安全系數

此項NDA申請是根據一項評定恩沃利單抗注射劑單藥治療中國MSI-H/dMMR末期實體瘤的安全系數和實效性的Ⅱ期重要臨床研究（NCT03667170）的科學研究結果。

研究思路：

該科學研究選用雙臂對外開放標簽素材（圖1），科學研究關鍵終點站為單獨評審聯合會（BIRC）點評經確定的客觀緩解率（ORR），主次科學研究終點站包含不斷減輕時間（DOR）、病癥控制率（DCR）、無進度存活期（PFS）和總存活期（OS）。

結直腸癌（CRC）和胃癌（GC）的MSI-H情況選用管理中心病理學確定，別的腫瘤的dMMR情況選用本地試驗室病理學評定結果。

科學研究共列入103例MSI-H/dMMR末期癌病患者，在其中二/三線經治末期CRC患者65例，一線及之上經治末期GC患者18例，一線及之上經治末期非CRC非GC患者為20例。

圖1. 研究設計

科學研究關鍵閃光點：

>>>>恩沃利單抗注射劑單藥治療以往最少一線規范治療不成功的MSI-H/dMMR末期實體瘤效果明顯：

• 整體群體（n=103）、末期CRC（n=65）、末期GC（n=18）以及他實體瘤（n=20）經BIRC評定確定的ORR各自為42.7％、43.1%、44.4%和40.0%。

• BIRC評定的整體群體負相關DOR未做到，12個月DOR率是92.2%。

• 整體群體負相關PFS為11.一個月。

• 整體群體及各亞組的負相關OS均未做到，整體群體、末期CRC、末期GC以及他實體瘤的12個月OS率各自為74.6%、72.9%、83.3%和75.0%。

>>>恩沃利單抗具備優良的耐受力和安全系數，16例患者（15.5%）產生3-四級與藥品有關治療期內不良反應（TEAE），無科學研究藥品有關5級TEAE，2.9%的試驗者因藥品有關TEAE造成 永久性終止治療。

免疫系統關聯性不良反應（irAE）發病率和產生狀況與同行業類似，無免疫系統疾病肺部感染、結直腸炎產生。

>>>>恩沃利單抗選用皮內注射給藥，無滴注反映；注入位置反映發病率低（8.7%），均為1-2級，無有關比較嚴重不良反應或造成 永久性斷藥惡性事件產生。

該科學研究數據顯示，恩沃利單抗注射劑在MSI-H/dMMR末期實體瘤患者中展現出長久的抗腫瘤特異性和可控性的安全系數。

兼顧優良安全系數、抗腫瘤特異性及方便快捷的給藥方法，恩沃利單抗注射劑來日可期

恩沃利單抗注射劑是全世界第一個用以腫瘤免疫系統治療的單域抗原，臨床實驗數據信息確認其對中國MSI-H/dMMR末期實體瘤具備不錯的抗腫瘤功效與可控性的安全系數，能為以往最少一線規范治療不成功的MSI-H/dMMR末期實體瘤患者產生全新升級的安全性合理的治療挑選，也為大量MSI-H/dMMR患者產生期待。

在藥品應用上，恩沃利單抗注射劑與現階段早已發售及在研的PD-1/PD-L1緩聚劑對比具備顯著的多憋化優點。

恩沃利單抗注射劑選用皮內注射的給藥方法，常溫狀態平穩，可輕輕松松進行給藥，大大縮短給藥時間，可用以不宜靜脈注射的患者，進而提升 患者服藥依從、改進腫瘤患者生活質量，為完成將腫瘤做為慢性疾病長期性管理方法的總體目標邁開了重要的一步。

恩沃利單抗注射劑在抗腫瘤特異性、安全系數與便利性上已展示出明顯優點。

根據其與眾不同的體制和制劑，恩沃利單抗注射劑在免疫系統治療的發展方向中也將有一席之地，并具寬闊的應用前景，為患者產生大量臨床醫學獲利。

總結

伴隨著腫瘤免疫系統治療精確時期的來臨，MSI-H/dMMR做為腫瘤免疫系統治療功效預測分析因素的功效日漸突顯，已變成臨床醫學關心的聚焦點。

多種免疫系統治療藥品已被FDA準許用以MSI-H/dMMR實體瘤的治療，但中國未有藥品獲準該適應證，在我國MSI-H/dMMR實體瘤患者的治療要求并未被考慮。

全世界第一個皮內注射PD-L1抗原恩沃利單抗注射劑遞交了中國藥物發售申請辦理，其在中國MSI-H/dMMR末期實體瘤患者中具備優良抗腫瘤特異性和可控性的安全系數，有希望破譯中國MSI-H/dMMR實體瘤患者治療難點，為MSI-H/dMMR實體瘤患者產生新的治療挑選和存活期待。

論文參考文獻：

[1] 中國臨床醫學腫瘤學好. 中國非小細胞肺癌免疫檢查點緩聚劑治療專家共識（今年版）[J]. 2020; 23(2): 65-76.

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[4] Aurelien Marabelle, Dung T Le, Paolo A Ascierto, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10.

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[6] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-first-tissuesite-agnostic-indication.

[7] FDA grants nivolumab accelerated approval for MSI-H or dMMR colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-nivolumab-accelerated-approval-msi-h-or-dmmr-colorectal-cancer.

[8] FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-ipilimumab-msi-h-or-dmmr-metastatic-colorectal-cancer.

[9] FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-09-19].

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-first-line-treatment-msi-hdmmr-colorectal-cancer.

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