靶向時代，達可替尼引領一線精準治療！

肺癌治療已進入精準醫療時代，基因檢測的重要性日益顯著，在指導精準靶向治療方面具有重要價值。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是針對表皮生長因子受體（EGFR）突變非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療手段，

但臨床實踐中，TKI靶向治療仍面臨一線選擇、治療耐藥等一系列問題，“醫學界”特邀聯勤保障部隊第九00醫院陳雄教授以及河南省腫瘤醫院吳紅波教授為我們介紹精準時代，如何優化NSCLC的治療選擇。

基因檢測在NSCLC精準治療中的

應用現狀及未來探索

PART 01

陳雄教授表示目前國內基因檢測比例偏低，但隨著基因檢測技術的成熟和不斷推廣，未來的覆蓋率會越來越高。

基因檢測得益于精準診療的發展，肺癌是所有實體瘤中在精準診療方面表現最為突出的瘤種，他強調：“幾乎所有NSCLC患者，都有必要做基因檢測，甚至需要多次檢測，若患者首次檢測有EGFR驅動基因突變，可以針對性地選擇TKI治療，

出現耐藥后，有必要再次進行活檢或者液體活檢，這有助于了解TKI的耐藥機制并制訂后續治療方案。若患者是因為出現了小細胞化，后續可能采用化療；若患者產生了新的突變類型，則可能換用新的TKI治療。”

此外，他指出克服TKI耐藥一直是臨床關注的熱點，如何通過精準的基因檢測技術發現耐藥機制從而采取針對性的治療措施是未來探索的方向。

PART 02

吳紅波教授指出盡管近幾年肺癌發病率有所增加，但隨著肺癌規范化治療理念的推廣，基因檢測越來越受到重視，但目前的整體覆蓋率僅10%左右，離理論預期相差甚遠。

按照病理組織學分類，肺癌一般分為小細胞肺癌(SCLC)和NSCLC，其中SCLC僅占15%-20%，大部分患者屬于NSCLC，NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細胞癌及混合細胞癌等。

非鱗癌中驅動基因突變患者所占比例高達70%-80%，如常見的EGFR突變、ALK突變等，目前都有對應的靶向藥物治療，且臨床療效相比傳統療法獲益顯著，所以推薦這類患者做基因檢測以獲得更長生存的機會。

混合型肺癌(鱗腺癌)患者可能也存在驅動基因突變，能通過基因檢測從靶向治療中獲益，而對于吸煙的鱗癌患者則不推薦基因檢測。

對于具有驅動基因突變的NSCLC患者，若治療后出現進展，需要再次進行基因檢測。他強調：“按照以前的基因檢測結果指導目前的治療，肯定是錯誤的，隨著現在檢測技術的提高，給患者創造了二次甚至多次檢測的機會，因此，針對驅動基因突變患者，再次檢測會伴隨患者的整個治療過程”。

TKI耐藥是目前臨床面臨的突出問題，聯合用藥是探索方向之一，比如TKI與抗血管生成藥物的聯合（A+T）、與化療的聯合，能否延長患者的無進展生存期（PFS），延遲耐藥的發生。

若聯合治療后出現耐藥，這種耐藥機制與TKI單藥治療的耐藥機制是否一致，未來也值得探索。另外當患者出現耐藥后，及時干預或補救很重要，因此，如何盡早發現耐藥機制也是未來需要探索的方向。

EGFR-TKI一線優選如何排兵布陣

PART 01

陳雄教授表示：“選擇什么方案用在一線，首先要考慮藥物療效，二是考慮藥物耐藥后的治療方案能否取得整體總生存期（OS）的延長，三是毒性，四是經濟因素，當然在不考慮后兩者的情況下，重點我們會關注PFS和耐藥后續治療的問題。

依據目前一代、二代、三代藥物的臨床研究數據，若是考慮TKI單藥治療，二代和三代藥物我會優先考慮在特定人群中使用，對于初診出現腦轉移的患者，可能會優選三代藥物，通過ARCHER 1050研究成果也讓我對二代TKI的使用產生了偌大的信心”。

ARCHER 1050研究顯示達可替尼是目前唯一在EGFR突變晚期NSCLC中國人群中PFS超過18個月的TKI^[1]。在OS上也有驚艷數據，ARCHER 1050研究證實達可替尼是首個為EGFR突變晚期NSCLC患者提供具有臨床意義OS改善的TKI，患者中位OS長達34.1個月，相比一代TKI（26.8個月）延長了7.3個月^[2]。

2019年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）公布的ARCHER 1050亞洲研究數據表明，達可替尼較吉非替尼的中位OS延長了8.6個月，分別為37.7個月和29.1個月，中位PFS延長了7.2個月，分別為16.5個月和9.3個月^[3]。

此外，針對EGFR常見突變亞型達可替尼也有更顯著的生存獲益，尤其在21 L858R患者中，相比吉非替尼的23.2個月，達可替尼的中位OS長達32.5個月，延長了9.3個月（HR=0.665，95%CI：0.470-0.947），死亡風險降低了33.5%^[4]。

因此，達可替尼針對總人群、亞裔人群以及21 L858R突變人群都有顯著的生存獲益。此外，中國第17屆肺癌高峰論壇專家共識中，已經將達可替尼作為21 L858R患者一線治療的優選推薦方案。

ARCHER 1017研究結果顯示達可替尼治療進展后53%的患者合并T790M突變^[5]，即達可替尼治療耐藥后超過半數患者可以序貫三代TKI治療，ARCHER1050研究表明在三代EGFR TKI不可及的情況下，僅9.7%的序貫比例仍能給患者帶來長達3年之久的生存獲益（OS長達36.7個月）^[2]。

如今三代EGFR TKI可及性大大提高，相信達可替尼起始，序貫三代的治療模式能給患者帶來更長的OS獲益。

在安全性方面，達可替尼最常見的不良反應是腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎等。這些不良反應主要因抑制上皮EGFR表達引起，與既往達可替尼的研究結果保持一致，且沒有出現新的安全性信號。

通過劑量調整以及合并用藥可以控制大多數達可替尼相關的不良事件，且降低劑量不影響療效還可以減輕患者經濟負擔。

PART 02

吳紅波教授表示TKI已經成為EGFR驅動基因突變患者的基石藥物，在一代、二代、三代TKI藥物中如何進行一線選擇是臨床面臨的問題。在選擇過程中耐藥是重要的考慮因素，一代、二代TKI藥物使用后相當一部分患者會出現T790M耐藥突變，

而三代藥物奧希替尼針對T790M突變患者療效顯著，因此，“1+3”、“2+3”治療模式能很好地克服一代、二代TKI的耐藥問題，且相關研究表明這種模式能顯著延長患者生存獲益。

而若一線首選三代藥物，盡管目前研究數據顯示了PFS和OS的雙重獲益，但根據FLAURA研究結果，三代奧希替尼在亞裔人群、中國人群、21L858R人群中OS均無獲益，

并且三代TKI的耐藥情況比較復雜，尤其用作一線時大部分患者找不到明確的耐藥機制，后續治療也沒有標準的處理模式。因此，從耐藥后續治療的角度考慮，三代TKI并非一線優選。

那么一代和二代孰優孰劣呢，ARCHER 1050是頭對頭比較二代TKI達可替尼與一代TKI吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC療效與安全性的的隨機、開放標簽的 Ⅲ期研究，該研究表明相比吉非替尼，達可替尼能顯著延長中位PFS 5.5個月（14.7個月vs.9.2個月）；

在中國人群中療效更佳，PFS長達18.4個月，顯著延長7.3個月，成為目前唯一在中國人群中PFS超過18個月的EGFR-TKI^[1]。因此，相比吉非替尼，達可替尼更不容易出現耐藥進展。

在OS方面，相比吉非替尼，達可替尼也有顯著優勢。2019 ESMO Asia上，ARCHER 1050研究更新了延長隨訪（47.9個月）后的OS數據。結果表明達可替尼的中位OS長達34.1個月，對比吉非替尼的27.0個月，延長了7.1個月^[4]。

進一步根據患者EGFR突變類型進行分層分析，在19 Del患者中，達可替尼和吉非替尼的中位OS分別36.7個月和30.8個月，達可替尼延長了5.9個月；在21 L858R患者中，兩組中位OS分別為32.5個月和23.2個月，達可替尼延長了9.3個月^[4]。即達可替尼針對EGFR兩種典型的突變亞型都有生存獲益優勢，也夯實了其作為EGFR突變一線治療選擇的優選地位。

在安全性方面，達可替尼的毒性可以通過劑量調整進行有效管理，并且這種劑量調整不影響臨床療效。

最后吳紅波教授強調了吳一龍教授在講解《非手術肺癌首選全身治療共識》時提及的兼顧療效、安全性、生存質量和補償機制的綜合評分系統，基于此評分系統，共識將達可替尼作為21 L858R人群的優先推薦。

專家簡介

陳雄教授

聯勤保障部隊第九00醫院腫瘤科主任助理

副主任醫師 醫學博士 碩士生導師

中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會委員

中國抗癌協會整合腫瘤專業委員會委員

吳紅波教授

河南省腫瘤醫院呼吸內一科

腫瘤學博士 副主任醫師

美國哈佛醫學院達納法伯癌癥中心訪問學者

中國醫學教育協會腫瘤化療治療專業委員會委員

中國抗癌協會光動力專業委員會委員

世界內鏡協會呼吸內鏡協會委員

北京腫瘤病理精準診斷研究會青委會副主任委員兼副秘書長

河南省抗癌協會腫瘤心理學專業委員會委員

河南省抗癌協會食管癌專業委員會委員

參考文獻：

[1]Wu YL, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, Tsuji F, Linke R, Rosell R, Corral J, Migliorino MR, Pluzanski A, Sbar EI, Wang T, White JL, Nadanaciva S, Sandin R, Mok TS. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.

[2] Mok TS, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, Lee M, Linke R, Rosell R, Corral J, Migliorino MR, Pluzanski A, Sbar EI, Wang T, White JL, Wu YL. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.

[3]https://www.sciencedirect.com/search?qs=ARCHER%201050&pub=Annals%20of%20Oncology&cid=321639

[4]https://www.sciencedirect.com/journal/annals-of-oncology/vol/30/suppl/S9?page=6

[5] J?nne PA, Ou SI, Kim DW, Oxnard GR, Martins R, Kris MG, Dunphy F, Nishio M, O’Connell J, Paweletz C, Taylor I, Zhang H, Goldberg Z, Mok T. Dacomitinib as first-line treatment in patients with clinically or molecularly selected advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Dec;15(13):1433-1441.

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