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近日，ASCO更新了晚期肝細胞癌的治療指南，文章發表在頂級醫學雜志JCO上。指南納入了九項Ⅲ期隨機對照試驗，討論了晚期HCC患者的多種治療方案，最終為患者提供了一線、二線和三線治療的推薦方案。
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晚期肝癌患治療
8種藥物，全線開花
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根據指南的推薦結果，小編整理了指南的一線、二線、三線推薦治療選擇。
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從下圖可以發現，無論是一線治療，還是二線治療，都至少有兩種以上的治療方案可以選擇，即使是三線治療，我們的患者也是有多靶點的TKI抑制劑可以選擇，可謂是全線開花。
然而，時間如果倒退回2017年以前，我們會發現，晚期肝癌領域曾經有長達10年的時間，只有索拉非尼一款靶向藥。而在2007年索拉非尼問世前，晚期肝癌患者則只有化療一個選擇。患者治療的客觀緩解率（ORR）也是長期低于10%，進展緩慢。
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這樣的僵局，一直到2017年，才開始被逐漸打破。隨著更多靶向藥和免疫藥物的陸續問世，晚期肝癌患者終于迎來了百花齊放的春天，使得國內外指南陸續更新。
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一線治療
“后浪”T+A組合成功晉級
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晚期肝癌患者的一線治療在指南中，有3種推薦方案，分別是阿替利珠單抗（T）+貝伐珠單抗（A），索拉非尼和侖伐替尼。
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其中，T+A方案是本次指南在一線治療中的首選推薦，這主要是基于IMbrave150的研究結果。而侖伐替尼憑借出色的有效率和無進展生存期數據，也牢牢占據了一線治療的推薦地位。
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那么，針對這3種治療選擇，都有哪些臨床數據值得我們關注呢？一起來看一下。
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IMbrave150研究：這是一項全球多中心的Ⅲ期臨床試驗，對比了T+A方案和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一線治療情況。最終T+A組取得了總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）雙終點改善的結果。
中位OS：T+A組暫未達到，索拉非尼組為13.2個月；
中位PFS：T+A組6.8個月，索拉非尼組為4.3個月；
另外T+A組的ORR高達27.3%，DCR為73.6%。
REFLECT研究：這是一項多中心的Ⅲ期臨床試驗，對比了侖伐替尼和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一線治療情況。
中位OS：侖伐替尼組為13.6個月，索拉非尼組為12.3個月，無統計學差異。
REFLECT的亞組分析發現，侖伐替尼組在中國，臺灣和香港的中位OS，比索拉非尼組的延長了整整4.8個月。
侖伐替尼對乙肝相關性肝癌治療效果更好。
SHARP試驗：這是一項在歐美地區開展的Ⅲ期臨床試驗，對比了索拉非尼和安慰劑在一線治療晚期HCC患者的情況。
中位OS：索拉非尼組為10.7個月，安慰劑組為7.9個月，顯著延長了患者總生存期。
索拉非尼組ORR為3.3%。
ORIENTAL試驗：而另一項有關索拉非尼的研究，是在亞太地區開展的。
中位OS：索拉非尼組為6.5個月，安慰劑組為4.2個月。
盡管數據不如歐美數據，但是索拉非尼仍然表現出了顯著延長總生存期的效果。
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基于指南納入的研究結果來看，在一線治療中，T+A方案憑借確鑿的生存期數據，療效顯著優于索拉非尼。
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但在真實世界中，患者情況更為復雜，難免會有副作用或者是不適用的情況出現。所以指南也特別強調，患者如果出現食管靜脈曲張等副作用，應給予相應管理。
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如果患者是T+A方案的禁忌人群，還有TKI抑制劑索拉非尼或侖伐替尼，這兩種治療方案可以使用。
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另外，T+A方案有一定的出血風險，侖伐替尼有高血壓風險，而索拉非尼有更多的手足皮膚反應（HFSR）發生率，但它們均有改善疾病進展時間和穩定病情的作用，對OS和PFS有一定的延長效果。
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二線治療：患者人群分層
有望向精準治療邁進
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而在二線治療中，治療方案也是有很多選擇，索拉非尼、侖伐替尼，卡博替尼、瑞戈非尼，雷莫蘆單抗，T+A，K或O。隨著更多研究結果的出現，治療方案的排列組合，有望給更能獲益的人群找到對的治療選擇。
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對于一線治療使用了T+A方案的患者而言，在二線治療中，指南推薦使用TKI抑制劑作為二線治療方案，包括索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼和瑞戈非尼。但因為目前缺乏T+A方案耐藥后的方案數據，所以指南專家小組，推薦最好選擇索拉非尼或侖伐替尼，而選擇卡博替尼或瑞戈非尼也是合理的。
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對于一線治療選擇索拉非尼方案的患者而言，二線治療方案可以選擇卡博替尼、瑞戈非尼。對于不能接受索拉非尼或其他治療方案的患者而言，卡博替尼的治療選擇是合理的。另外，瑞戈非尼和索拉非尼的分子結構相似，因此，適用于肝功能A級的患者使用。如果患者甲胎蛋白≥400 ng/mL，則選擇雷莫蘆單抗（二線應用患者中，發現有明顯生存獲益）。或者是一線無法使用T+A方案的患者，可以在此時使用。
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對于使用TKI不耐受或者是禁忌人群，則可以在二線治療中選擇K藥或O藥。有禁忌癥或不能耐受TKIs的患者，可能是能從免疫檢查點抑制劑獲益的特殊人群。
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除了ASCO指南，值得一提的是，我國已經批準國產PD-1用于接受過索拉非尼/化療系統治療的晚期肝癌患者。詳情參考：重磅！中國肝癌免疫治療新時代—卡瑞利珠單抗肝癌適應癥正式獲批
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三線治療
晚期肝癌，后繼有方
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其實晚期肝癌取得現在的新進展，只有短短幾年的時間，但目前的研究結果已經覆蓋到三線治療了，患者在更后線中仍然有治療的機會。
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在一項CELESTIAL臨床研究中，有192例患者接受了卡博替尼三線治療。最終發現，亞組中，安慰劑組和卡博替尼組（HR，0.90；95%CI，0.63至1.29）的中位生存期均為8.6個月，但卡博替尼組（HR，0.58；95%CI，0.41至0.83）顯著改善PFS。
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這提示了卡博替尼是晚期HCC患者三線治療的合理選擇，所以此次指南在三線治療中，推薦患者使用卡博替尼治療。
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綜上而言，我們已經看到了晚期肝癌在臨床治療上有了非常大的質的飛躍，2017年以前，在治療選擇上捉襟見肘的局面已然改變。盡管，我們目前臨床使用的靶向藥物都不是針對肝癌驅動基因的，但相信，我們的研究學者，找到驅動基因，實現肝癌治療新突破是指日可待的。
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參考文獻：
[1]. John D. Gordanet al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline.Journal of Clinical Oncology. Published online November 16, 2020.
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