妙！PD-1+抗血管“無化療”奇招成功解救奧希替尼耐藥，國內真實案例展示

*僅作醫學類專業人員閱讀文章參照

EGFR突變靶向治療治療耐藥時，未發覺新遺傳基因結構域突變，最后是否“只有用回化療”？實際上不一定！這兒出示新計劃方案治療取得成功的實例。

在末期非小細胞肺癌（NSCLC）中，EGFR遺傳基因是普遍的靶向治療治療結構域，特別是在在東方人的突變率高些。盡管對于EGFR突變的靶向藥物早已有一代、二代、三代藥品發售，可是三代藥奧希替尼終究要遭遇耐藥，這時治療將遭遇著巨大挑戰。

2020年，外文期刊公布了一項中國的奧希替尼耐藥治療實例，在無需化療的狀況下，根據PD-1替尼 內服抗毛細血管藥品取得成功控制住比較嚴重惡變的病況，為EGFR突變耐藥患者的臨床醫學診治出示新理念。對于此事，特聘中山大學中心醫院章必成教授開展實例講解。

Annals of Palliative Medicine公布文章內容

經典案例

1 患者

一線接受吉非替尼治療PFS達25個月

一76歲女士患者，無吸煙史，2015年7月全身體格檢查發覺肺部病灶，無臨床表現。經PET-CT檢查，被診斷為末期NSCLC伴隨多發性肝結節。患者接受在左上角肺泡穿刺活檢，病理檢查結果為輕中度-高寬比分裂的EGFR 21外顯子L858R突變肺腺癌。

2015年8月，患者接受第一代EGFR破骨細胞緩聚劑（TKI）吉非替尼做為一線治療藥品，并在一個月后做到一部分減輕（PR，依據RECIST 1.1規范），在其中肺部病灶被評定為病癥平穩（SD），肝部疾病為PR（圖1中S3疾病從1.7cm變小到8毫米，S7疾病基本上消退）。患者一線治療的PR情況不斷至2017年8月，無進度存活期（PFS）長達25個月。

圖1 2015年7月，患者在原始治療前的PET-CT結果：A為左上角肺泡，B為右下方肺泡，C為肝部

2 耐藥后改用奧希替尼

2017年8月，PET-CT表明左上肺泡團塊的FDG（氟代脫氨葡萄糖水）攝入量提升，另外肝部S7疾病擴大至2.5厘米。

2017年9月，患者接受經皮穿刺術肝穿刺活檢，診斷為腺癌遷移，基因檢查發覺EGFR L858R突變合拼T790M突變呈陽性。

因而，患者接受第三代EGFR-TKI奧希替尼治療。一個月后，CT表明做到PR（依據RECIST 1.1規范），在其中肺部病灶為SD，肝部S7疾病減少至1.3厘米、S3疾病幾乎不由此可見。患者應用奧希替尼的PFS長達23個月。

3

奧希替尼耐藥，“沒有藥能用”下試著PD-1協同抗毛細血管，反轉窘境

直至2019年8月，患者出現干咳、呼吸不暢，狀況慢慢惡變，ECOG身體素質情況（PS）得分為三分，胸部CT查驗表明雙肺變病顯著進度，肝部S7疾病無轉變。

根據患者的身體素質狀況差及呼吸不暢，沒法承受再作肺穿刺活檢。經血液二代測序（NGS）查驗發覺七個管理體系突變，包含KRAS G12S、METD1028Y、AR S697P、LRP1B S2662C，兩個無意義的突變ZNF521 E307*和MET Q42*，和FAT1出現異常。

根據血液穿刺活檢的結果未表明EGFR突變、肺部病灶進度及ECOG得分較弱的緣故，患者試著接受PD-1替尼卡瑞利珠替尼（200mg，兩個星期一次）協同阿帕替尼（125mg/天），4周來一個周期時間。

表1 奧希替尼耐藥時的血液NGS檢測結果

歷經一個周期時間后，CT檢查發覺雙肺疾病和萎縮明顯變小，肝部疾病為SD。另外，患者的吸氣狀況出現明顯改善，ECOG得分從三分改進至一分。截止2020年3月，患者的肺部病灶仍不斷PR，生活品質優良。截止投稿時，該患者仍在接受該計劃方案治療，而且未發覺治療有關不良反應。

圖2 卡瑞利珠替尼 阿帕替尼的治療后結果：A和B各自為肺部病灶治療對比圖

EGFR突變靶向藥物耐藥，免疫系統協同抗血管生成藥品或產生新治療挑選

章必成專家教授覺得，“本例EGFR比較敏感突變呈陽性末期NSCLC患者，在經歷一代和三代EGFR-TKI治療以后，再次發生病況進度。創作者在這時再度開展了NGS檢測，并沒有發覺能夠再次靶向治療治療的靶標，從而挑選了免疫系統協同抗血管生成治療，最后獲得了PR功效。從總體上看，創作者的每一步挑選均完全的正確。”

圖3 患者治療全過程的時間點、服藥和功效評定

該患者在奧希替尼耐藥后，試著免疫系統協同抗血管生成藥品的治療，并獲得神效，非常值得效仿。針對奧希替尼耐藥后的治療，章必成專家教授開展了詳盡的剖析。

1 融合進度方式和二代測序結果，制訂治療對策

奧希替尼治療EGFR比較敏感突變呈陽性末期NSCLC患者出現耐藥時，最先要考慮到進度方式。如果是遲緩進度，提議再次內服奧希替尼直到徹底無效；如果是部分進度，提議再次內服奧希替尼，另外給與部分治療；如果是迅速進度，能夠考慮到下列對策：

（1）根據NGS檢測，找尋再次給與分子結構靶向治療治療的機遇；

（2）化療或是化療協同抗血管生成治療；

（3）免疫系統單藥治療或免疫系統協同治療。

2 后線可試著免疫系統治療，但不建議單藥應用

有關EGFR比較敏感突變呈陽性末期NSCLC患者的免疫系統治療，現階段異議的難題還比較多。現階段早已認可，EGFR比較敏感突變呈陽性末期NSCLC患者在一線應當挑選TKI，一部分患者能夠在一線挑選TKI協同化療或抗血管生成治療，可是不強烈推薦一線挑選免疫系統治療或TKI協同免疫系統治療。

在二線或后線治療時，以往早已有多種回顧性分析、真實的世界科學研究和meta剖析表明，EGFR比較敏感突變者無法從免疫系統治療中獲利。

實際緣故包含：真實的世界中驅動基因突變呈陽性腫瘤PD-L1表述率不高；驅動基因突變呈陽性患者的腫瘤突變負載（TMB）較低；EGFR突變呈陽性患者接受免疫系統治療可能出現超進度；免疫系統微自然環境多見荒漠型。

但亦有小量科學研究覺得一部分EGFR比較敏感突變呈陽性患者應用免疫系統單藥仍可獲利。這種群體可能包含：EGFR突變隨著的共突變較多則、合拼PD-L1高表述群體、一代EGFR-TKI耐藥后T790M呈陰性患者等。因而，EGFR比較敏感突變呈陽性患者后面線應用免疫系統治療以前，強烈推薦檢驗PD-L1表述、TMB、遺傳基因突變和腫瘤微自然環境（TME）等。

在藥品挑選上，盡可能不挑選單藥。強烈推薦的治療方式包含：IMpower150科學研究方式（免疫系統 化療 抗血管生成藥品）、免疫系統協同化療、免疫系統協同抗血管生成治療等。

在IMpower150III期科學研究中，列入了經靶向治療治療耐藥的EGFR突變患者，接受PD-L1替尼阿替利珠替尼 抗毛細血管藥品貝伐珠單抗 化療開展治療。數據顯示，免疫系統 抗毛細血管 化療的組成能夠產生PFS和存活獲利，或者個行得通的EGFR突變靶向治療耐藥解決方法。

本實例應用的是PD-1替尼協同阿帕替尼，是國內的免疫系統 抗毛細血管組成，患者的治療功效比較滿意，安全系數佳，因而非常值得進一步探尋其臨床醫學應用性。

權威專家介紹

章必成教授

• 中山大學中心醫院光谷分院腫瘤科

• 辦公室主任，副高職稱，博士研究生，碩導

• 國家衛健委能力建設和繼續再教育腫瘤學權威專家聯合會副主委

• 我國臨床醫學腫瘤學好免疫系統治療權威專家聯合會常委會

• 我國臨床醫學腫瘤學好患者教育專家聯合會常委會

• 中國抗癌協會腫瘤標示技術專業聯合會隨著確診與治療專家團副處長

• 中國抗癌協會中西醫結合融合腫瘤技術專業聯合會初期臨床研究科學研究協作組副處長

• 湖北臨床醫學腫瘤學好免疫系統治療權威專家聯合會主委

• 《CSCO ICIs相關的毒性管理指南》編寫組權威專家

• 《CSCO ICIs臨床應用指南》編寫組權威專家

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