在過去的20年中，針對腫瘤特異性分子改變的靶向研究迅速進展讓腫瘤治療進入了精準時代。精確腫瘤學已經使EGFR，ALK和ROS1突變的患者大大獲益。除此之外，作為新興靶點，RET基因在近兩年打破了治療僵局，迎來了首款靶向藥物，并快速納入治療指南，為晚期癌癥患者的生存帶來了更多的選擇和希望。

多種實體腫瘤的“元兇”-RET基因

RET并不是一個新發現的基因。正常情況下，RET信號傳導在許多細胞過程中起著至關重要的作用，包括中樞神經系統，周圍神經系統以及腎臟的發育。直到1980年代人們才發現，當這個基因出現異常的時候，竟然會導致癌癥出現。

甲狀腺癌

目前的研究發現，在甲狀腺癌患者中，10％-20％的患者會出現RET基因融合，最常見的RET融合伴侶是CCDC6和NCOA4。

甲狀腺髓樣癌

40％至65％的甲狀腺髓樣癌存在RET基因突變，常見的是M918T激酶結構域突變，約占70%。

非小細胞肺癌

2012年，首次在非小細胞肺癌中發現RET融合蛋白，隨后的研究表明約1％至2％的非小細胞肺癌存在RET融合，最常見的融合伴侶是KIF5B基因。

其他腫瘤

近年來，研究人員已經發現了除了甲狀腺癌和肺癌，RET基因異常還普遍存在于副神經節瘤，卵巢癌，膀胱癌，結直腸癌，唾液腺，胰腺癌等常見的各類癌癥中。

值得關注的是，研究發現RET表達還存在于大約40％的乳腺腫瘤中，并且已發現與雌激素受體陽性乳腺癌的內分泌治療耐藥性相關。其他癌癥突變頻率的具體信息大家可以看下面的圖。特別提醒大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合，一旦存在，大家就有新希望啦！還沒有檢測的，全球腫瘤醫生網醫學部建議大家選擇NGS技術進行全面的檢測。

RET融合：非小細胞肺癌2%，甲狀腺癌10%·20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，結直腸癌＜1%，卵巢癌＜1%；

RET突變：甲狀腺髓樣癌＞60%

RET基因融合患者的春天！兩大重磅新藥已上市

在2017年之前，針對RET突變只能通過多激酶抑制劑（例如vandetinib和cabozantinib）治療，效果不佳。2020年，RET基因變異的治療取得了巨大的飛躍，兩款有效率超高的抑制劑獲批上市，塞爾帕替尼的顱內反應率高達91%！普雷西替尼接近60%！臨床數據顯示，無論是否接受過治療，目標病灶都會消退，并且疾病控制時間持久！

01一流的RET抑制劑-塞爾帕替尼（LOXO-292）

2020年5月8日，美國食品和藥物管理局（FDA）加速批準了傳奇抗癌藥selpercatinib（RETEVMO，代號LOXO-292，禮來公司）上市，成為全球首款專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準療法。原文鏈接：提前獲批！傳奇抗癌藥LOXO-292震撼上市，這三個問題一定要了解

獲批的適應癥為:

1.轉移性RET 融合陽性非小細胞肺癌，需要系統治療，并已在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療后進展的患者；

2.需要全身治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC），已在先前治療后進展，并且沒有可接受的替代治療選擇的患者；

3.需要全身治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌，在先前的治療后已有進展，并且沒有可接受的替代治療選擇。

臨床數據顯示：

非小細胞肺癌

入組非小細胞肺癌隊列有105例經過重度治療的RET融合患者以及39例未經治療的RET融合患者。對于如此晚期的患者，總的客觀緩解率（ORR）達到64％，其中81%的患者持續應答≥6個月。

甲狀腺髓樣癌

入組的甲狀腺髓樣癌患者，在先前接受治療（卡博替尼或vandetanib）的55位患者中，客觀緩解率（ORR）為69％，有76％的患者持續緩解時間≥6個月。在未接受的患者中，ORR為73％，有61％的患者持續緩解時間≥6個月。

甲狀腺癌

在治療12歲以上RET融合陽性甲狀腺癌成人和兒童患者時，19例放射性碘難治性（RAI）和至少一種其它療法治療的患者的客觀緩解率（ORR）為79%，87%的患者持續緩解時間至少為6個月。

8例只接受過放射性碘治療的患者的ORR為100%，75%患者持續緩解時間至少6個月。

除此之外，在先前ASCO公布的臨床數據中，顯示對RET基因融合陽性的胰腺癌患者也是有效的.每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細胞肺癌（藍色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），都有RET基因融合；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。

這些數據表明，LOXO-292療效顯著優于目前已獲批的多靶點RET靶向藥（如卡博替尼，凡德他尼等），或將成為RET陽性患者的一線推薦方案！

02超越！全球第二款RET抑制劑普雷西替尼緩解率高達100%

2020年9月5日，全球第二款療效卓越的RET抑制劑Pralsetinib（代號BLU-667，普雷西替尼）獲得FDA批準正式上市，用于經FDA批準的測試RET融合陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

2020年12月2日，FDA宣布加速批準普雷西替尼第二大擴展適應癥，用于RET突變陽性的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成年及12歲以上兒童患者，和RET融合突變陽性、需要進行全身治療聯合放射性碘治療的難治性晚期或轉移性甲狀腺癌患者。

這是目前唯一一款每日僅需口服一次的RET抑制劑，并且顯示出持久的療效，部分患者得到完全緩解！原文鏈接：剛剛！全球第二款RET抑制劑BLU-667震撼上市！這些用藥信息一定要知道

在2020年5月29日ASCO大會上最新公布的 I / II ARROW（NCT03037385）期臨床試驗的更新數據中：

NSCLC患者中的總體緩解率（ORR）為61％，95％的患者觀察到腫瘤縮小，其中14％的患者達到完全緩解！

在經治甲狀腺癌患者中，普雷西替尼治療的整體緩解率為69%，其中76%的患者緩解持續超過6個月；在初治患者中，整體緩解率為73%，其中61%的患者緩解持續超過6個月。

而在放射性碘難治的患者亞組研究結果中，曾接受過全身治療的患者整體緩解率79%，其中87%的患者緩解持續超過6個月；在僅接受過放射性碘治療的患者中，整體緩解率100%！其中75%的患者緩解持續超過6個月。

除此之外，針對這個靶點，全球有很多臨床試驗正在進行。

好消息是，我國自主研發的RET創新藥物HA121-28正在開始招募患者，這是一款口服用藥的多靶點抑制劑藥物，對于EGFR、RET、VEGFR等靶點均有抑制效果，同時具備抗血管生成和抗腫瘤的效果，對于腫瘤細胞和組織的殺傷能力更強，并具備廣譜抗癌的潛力。

標準治療失敗的晚期患者，可以將基因檢測報告、病理報告提交至全球腫瘤醫生網醫學部進行初步評估（照片發送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯系方式或直接致電醫學部），我們的專家將為您全面分析解讀檢測報告，一個工作日內電話聯系推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗項目。

兩款新型RET抑制劑已問世，帶來新的曙光！

目前針對RET重排的藥物臨床數據令人振奮，然而，大家不得不面對的一個棘手的問題就是再好的藥物也會產生耐藥性，針對這些問題，已有多種新藥問世。

RXDX-105是Ignyta公司為解決耐藥問題而開發的一種多激酶抑制劑。據報道，一項關于RET融合陽性實體瘤患者的1期臨床試驗（NCT01877811）的數據顯示其客觀緩解率（ORR）為19％。

第二款藥物是TPX-0046，這是針對RET抑制劑耐藥的第二代抑制劑，在一項臨床前研究中，該藥物對多種RET改變的細胞和患者來源的腫瘤異種移植模型具有活性。

相信這些新藥的問世又讓一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，由于這些藥物是針對RET基因的，所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合。

總體而言，目前的數據顯示，使用下一代激酶抑制劑的精確靶向治療可以對RET導致癌癥的患者產生強大的影響，這些療法已經為RET基因異常疾病患者的治療方案帶來了革命性變化！我們期待更多的新藥問世，給患者帶來更長的生存期。

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