近10年，癌癥基因組測序取得了前所未有的突破，各類致癌突變如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的發現，使癌癥學家們不斷努力研發出一代又一代靶向藥物，讓癌癥患者的治療選擇更多，生存期更長，生活質量更高。

然而，作為人類癌癥中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在幾十年前研究人員就已經將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，但遺憾的是從發現這一靶點至今的30年里，沒有任何一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，人們一直認為KRAS是一種“堅不可摧”蛋白質。

終于，在2021牛年上班第一天，FDA給我們送上了開年大禮：針對史上最難治靶點KRAS，FDA已對革命性新藥Sotorasib（大家可能對它的代號比較熟悉，這就是大名鼎鼎的AMG 510）進行了優先審查，用于治療至少經過一次全身性治療的攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這比標準的審查周期早了4個月，預計FDA將于2021年8月16日之前做出最終決定！

這意味著，如果一切順利，首款針對KRAS的靶向藥Sotorasib將在2021年第三季度震撼上市！KRAS這一最難啃的硬骨頭終于被拿下，將有無數攜帶KRAS突變的癌癥患者迎來生存新希望！

KRAS中的鉆石突變“KRAS G12C”

在正式介紹藥物之前，我們先來認識下這款藥物治療的特定靶點-KRAS。

注：做了基因檢測的病友可以拿出報告看看一旦存在KRAS突變，可以馬上聯系全球腫瘤醫生網醫學部看看是否有機會接受新藥治療，看不懂的病友也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀報告。

RAS家族基因的發現是癌癥研究中的一個關鍵里程碑！RAS基因的突變會導致永久性的“打開”開關，進而導致細胞不受控制的惡性增值和分裂，從而發生癌癥。這個家族有三種類型，分別稱為NRAS，GRAS和KRAS。盡管這三種突變均可導致癌癥，但KRAS是最常見的致癌基因，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。

近年來，研究人員發現，KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約占所有KRAS突變的44％，其中非小細胞肺癌腺癌中最常見，占14％，其次是大腸腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超過100000人確診為KRAS G12C突變。

KRAS G12C在各類癌癥中的突變頻率

既往，KRAS G12C患者一旦化學療法或免疫療法失敗，完全沒有可用的靶向治療方案，預后極差！近期，針對這一特定的突變類型，終于迎來了曙光！

疾病控制率80.6%！首個挑戰KRAS的革命性新藥Sotorasib即將上市！

經過了30年的心血，Sotorasib（AMG510）終于在2013年被研發成功，成為首個進入臨床試驗的KRAS抑制劑。

AMG510是專門針對KRAS G12C這種突變亞型的，具有很高的選擇性，能與6,000多種蛋白質中的KRAS G12C特異性結合，鎖定并令其失活。

AMG510一問世就迅速火遍了腫瘤界和病友圈，登上了Nuture等頂級期刊，并在ASCO,AACR腫瘤學盛會上發表，取得了突破性的成就，使小鼠腫瘤消失，并使肺癌患者的腫瘤縮小，并且迄今為止在臨床研究中沒有發現劑量限制性毒性。

2020年12月8日，FDA授予Sotorasib（索托拉單抗，AMG510）突破性療法稱號，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

僅隔兩個月，我們就迎來了AMG510即將上市的重磅喜訊，這無疑是牛年送給病友們的第一份大禮。

這次FDA的優先審批是基于AMG510關鍵的CodeBreaK 100 2期臨床試驗的數據（NCT03600883）。我們一起看下這款藥物在肺癌大會上公布的振奮人心的最新數據。

這項試驗納入了124例KRASG12C突變的晚期非小細胞肺癌患者，這些患者都接受過不只一種化療或免疫療法后疾病進展的，臨床上非常難治的極晚期患者，接受AMG510的治療。

結果顯示：客觀緩解率（ORR）為37.1％，其中包括3例完全緩解和43例部分緩解，疾病控制率為80.6％。中位反應持續時間為10個月。

值得一提的是，81％的患者都出現了腫瘤縮小（n = 101/124），對sotorasib治療有反應的所有患者中，最佳腫瘤縮小的平均值為60％！

AMG510耐受性非常好，主要不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發現劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應。

一位為55歲男性NSCLC患者，既往嘗試了幾乎所有的治療方案，（包括化療、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）均以失敗告終，后用AMG510（360mg），腫瘤縮小了67%，并且在用藥18周時達到完全緩解，病灶已經消退到無法測量。

研究人員報告說，除阻斷KRAS（G12C）蛋白外，AMG510還刺激稱為T細胞的免疫細胞攻擊腫瘤。

此前的小鼠試驗中，研究人員發現AMG510的效力是原始藥物的十倍！

當與PD-1抑制劑（可消除T細胞的制動作用）組合使用時，10只小鼠中的9只腫瘤都消失了。更重要的是，聯合治療似乎避免了癌癥復發。在通過這種組合治愈的小鼠中，其免疫系統阻止了新植入的KRAS G12C突變癌細胞的生長。還防止了帶有不同KRAS突變（稱為G12D）的新植入癌細胞的生長。

開年大禮！AMG510國內招募即將開始！

AMG510將是第一個針對KRAS基因突變而批準的靶向藥，打開了歷史性的缺口！我們期待這一革命性藥物能盡快上市，給KRAS突變的患者帶來救贖！

好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨床試驗。預計將在2021年年初開始招募國內晚期腫瘤患者，想申請的患者可以聯系全球腫瘤醫生網將醫學部進行初步評估，我們也將及時為大家提供招募信息。

專家表示，對于病情嚴重的癌癥患者，任何藥物超過35％的應答率將被視為一項重要突破。史上最難攻破的基因突變KRAS即將有靶向藥問世，從此，無論是肺癌還是其他癌癥如結直腸癌、胰腺癌等又將多了一個有治療希望的檢測靶點-KRAS！

讓我們拭目以待，期待新藥早日上市，造福大眾！

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