作者簡介

邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫生（qiulixinyisheng）”。

在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫學科技進步獎三等獎、上海醫學院首屆青年學者論壇二等獎等 。

胃癌是全球第五大高發惡性腫瘤，尤其高發于日本、中國等東亞國家。與日本相比，中國胃癌的早診率低，大部分患者診斷時已屬晚期，如果單純依靠常規化療，很難提高晚期胃癌患者的生存預后。

2010年的ToGA臨床研究讓HER2陽性的胃癌患者正式進入靶向治療時代，然而此后十年，有明確臨床療效的靶向治療藥物屈指可數。因此，開發新靶點，并圍繞新靶點的藥物和診斷的開發是突破胃癌靶向治療瓶頸的關鍵。

1、靶向FAK，新的治療靶點，有效率高！

IN10018是一款FAK高效選擇性的小分子抑制劑。臨床前研究發現IN10018與多西他賽聯合在多種腫瘤的動物模型中均觀察到很好的協同作用，在彌漫型胃癌的動物模型中與多西他賽聯合觀察到顯著的腫瘤消退和持久的抗腫瘤作用。

已經完成的2項納入117例受試者的I期臨床研究表明IN10018對多種瘤種有效，有望成為治療的新靶點。在納入的4例胃癌的患者中，有3例彌漫型胃癌患者，其中觀察到1例部分緩解（PR）和1例疾病穩定（SD）。IN10018每日一次口服，避免了常規注射的化療藥物的用藥不便。

IN10018僅觀察到了輕微的不良反應。這些不良反應經過對癥處理或短暫停藥等減輕或恢復。不錯的抗腫瘤療效和良好的耐藥性，使IN10018有望成為胃癌治療的選擇之一。

2019年中國國家藥監局藥品審評中心批準了IN10018針對“局部晚期或轉移性胃或食管交界處腺癌”的臨床研究，該研究在國內的8家醫院開展。

2.Claudin 18.2 靶向 CAR-T治療的研究現狀!

Claudins是一個蛋白質家族，其作用是維持控制細胞間分子交換的緊密連接。CLDN18.2亞型是一種胃特異性亞型。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到，惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞，使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。

Zolbetuximab（IMAB362）是第一種針對該靶點的開發藥物，是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，在腫瘤細胞表面與CLDN18.2特異結合，從而引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC），凋亡和抑制細胞增殖。

IIa期臨床試驗（NCT01197885，MONO 2013）研究了zolbetuximab對54例難治性晚期或轉移性CLDN18.2陽性胃腺癌患者的療效和安全性。篩選病人為CLDN18.2陽性和東方腫瘤合作組（ECOG）表現為0-1的患者。值得注意的是，陽性率定義為在>50%的腫瘤細胞中CLDN18.2染色強度≥2+。

研究結果顯示，中位無進展生存期（mPFS）提高到14.5周，受試者的平均響應時間延長至24.6周（范圍13.1-156.1周）。10例患者獲得臨床改善，其中PR 4例（9%），SD 6例（14%），其中90%的患者CLDN18.2高表達。

44名患者（82%）出現治療相關不良事件（TRAEs），其中大多數為1級或2級。在超過10%的人群中，惡心、嘔吐、疲勞和食欲減退是與zolbetuximab相關的主要事件。所有嚴重TRAEs均出現在接受600mg/m²劑量的患者中。

這些問題可以通過暫停或減緩注射zolbetuximab來解決。此外，在MONO研究中，54%的患者接受過胃切除術。未行胃切除術的病人更容易出現惡心和嘔吐。反復輸注zolbetuximab可降低發病率。

一項IIb期研究（NCT01630083，FAST 2015）評估了zolbetuximab與一線表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱（EOX）化療對晚期/復發性胃癌/GEJ患者的療效。如果腫瘤表達CLDN18.2，而沒有HER-2，則符合條件。納入標準還包括0-1分的ECOG狀態。FAST研究顯示，實驗組和對照組的mPFS分別為7.5個月和5.3個月(危險比（HR）=0.44；95% CI：0.29，0.67)。

Zolbetuximab聯合EOX組的總生存（OS）為13.2個月，而單用EOX組為8.4個月（HR=0.56；95% CI:0.40，0.79），聯合組客觀緩解率（ORR）更高（39% vs 25%；P=0.022）。其中完全緩解（CR） 8例（10.4%），PR 22例（28.6%），SD 34例（44.2%）。對照組PR、CR和SD分別為18例（21.4%）、3例（3.6%）和43例（51.2%）。

由于CLDN18.2的高特異性有助于T細胞識別腫瘤，因此被用于嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞治療。正在進行的I期研究（NCT03159819）探討了CLDN18.2特異性CAR-T細胞的臨床應用。

針對12例CLDN18.2陽性實體瘤患者，其中胃癌7例。在11名可評估的受試者中，1名患者獲得CR（胃癌），3名患者獲得PR（包括2名胃癌），5名患者獲得SD，2名患者疾病進展（PD）。胃癌患者的ORR為42.8%（3/7），總ORR達33.3%，mPFS為130天。

CLDN18.2是繼HER-2之后胃癌的第二重要靶點。新型抗體zolbtuximab，無論是單藥治療還是聯合化療，都顯示出顯著的療效和安全性。CLDN18.2 CAR-T細胞治療最近以其優異的表現探索了另一種可能性。隨著分子結構和臨床試驗的不斷完善，抗CLDN18.2治療將在未來帶來更多驚喜。

3、針對FGFR2突變，再現一線治療新靶點

Bemarituzumab是一款靶向成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）的單克隆抗體。FGF/ FGFR通路與癌細胞的生長發育有關。FGFR2b是在胃和皮膚等部位上皮細胞中發現的FGFR的一種亞型。FIGHT研究入組155例初診的FGFR2b陽性、局部晚期或轉移性胃和胃食管交界處腺癌患者，主要評估bemarituzumab聯合mFOLFOX6方案相比安慰劑聯合mFOLFOX6方案作為一線治療的療效和安全性差異。

結果顯示，bemarituzumab組中位PFS較安慰劑組延長2.1個月（7.4 vs 9.5個月，HR=0.68，95% CI：0.44-1.04，p=0.073），中位OS尚未達到，安慰劑組為12.9個月（HR=0.58，95% CI：0.35-0.95，p=0.027）；ORR提高了13%（47% vs 33%，p=0.106）。

進一步分析發現，FGFR2b過表達陽性腫瘤細胞占較高的人群，其總生存率更高。其中免疫組織化學（IHC） 2+/3+≥10%的患者中， 12個月的生存率高達70.2%，而安慰劑組只有49.5%的生存率。除此之外，IHC 2+/3+≥10%患者的死亡風險降低了59%。

兩組患者所有等級的不良反應事件基本相似，但bemarituzumab組的口腔炎（31.6% vs 13.0%）和干眼（26.3% vs 6.5%）發生率明顯高于安慰劑組。Bemarituzumab治療組的不良事件≥3級的發生率高于安慰劑組（82.9%對74.0%）。因不良反應而停藥的患者，bemarituzumab組也更多（34.2%）。

FIGHT試驗是第一個評估靶向FGFR2b過表達的研究，通過中心進行的IHC檢測，大約30%的HER2陰性胃和胃食管交界處腺癌患者會過度表達FGFR2b。在mFOLFOX6化療中加入bemarituzumab后，PFS、OS和ORR有了臨床意義和統計學意義上的顯著改善。Bemarituzumab與角膜不良事件和口腔炎的增加相關，其中大多數是可逆的。

4、靶向HER2 ADC藥物DS-8201，有效率創新高！

2020年5月12日，trastuzumab deruxtecan（DS-8201）后線治療胃癌就獲得FDA授予的突破性療法認定，2020年9月25日正式在日本獲批，2021年1月16日，該適應癥正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準。

DS-8201是一種新一代抗體藥物偶聯物（ADC），通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至腫瘤細胞內。

DESTINY-Gastric01是一項開放、隨機、II期試驗，評估了DS-8201對HER2陽性晚期胃癌患者的療效。納入接受至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，隨機分組，分別接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化療。

研究結果表明，接受DS-8201治療的患者整體緩解率為51.3%，而接受化療的患者整體緩解率僅有14.3%。在生存期方面，接受DS-8201治療的患者中位OS為12.5個月，接受化療的患者中位OS為8.4個月。

最常見的3級及以上不良反應包括中性粒細胞計數下降(51% vs 24%)、貧血(38% vs 23%)、白細胞計數下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201組共12例(10%)患者出現與藥物相關的肺間質病變或肺炎。

5、靶向HER2 ADC藥物RC48 ，后線療效突出！

RC48由重組人源化HER2單抗與MMAE通過半胱氨酸和可裂解的連接子組成。RC48是我國第一個進入臨床研究的ADC藥物。

ADC藥物是由單克隆抗體、連接子和毒素偶聯而成的新型生物藥物，能對腫瘤細胞實施精準打擊。RC48以腫瘤細胞表面的HER2蛋白為靶點，能精準識別癌細胞，并經內吞作用進入腫瘤細胞內部，從而殺死癌細胞。RC48采用一個全新的、親和力更強、內吞效果更好的人源化抗體，使用先進的連接子和小分子毒素藥物，對腫瘤能實現高效殺傷。

2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭的「RC48治療HER2過表達的局部晚期或轉移性胃癌II期臨床研究」入選大會壁報展示，臨床研究共入組127例既往接受過2線或2線以上系統化療的HER2過表達（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者，以獨立療效評價委員會（IRC）評估的主要療效指標ORR為23.6%，中位PFS為4.1個月，中位OS為7.5個月。

RC48在既往接受過2線及以上化療的局部晚期或轉移性胃癌患者中具有突出的療效，填補了HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫學需求，且該研究也包括HER2低表達（IHC2+/FISH-）腫瘤病人, 拓寬了傳統HER2陽性病人的范圍, 擴大了目標人群。

6、靶向HER2雙特異性抗體zanidatamab（ZW25）

Zanidatamab是一種靶向HER2的雙特異性抗體，一種能夠同時結合HER2靶點2個不同位點的雙對位抗體：ECD4（曲妥珠單抗靶向位點）和ECD2（帕妥珠單抗靶向位點），獨特的反式結合使Zanidatamab具有多種作用機制，包括增強的受體集群和內在化。

在一項I期擴展隊列研究（NCT02892123）中，共納入抗HER2靶向治療后出現疾病進展的63例胃食管腺癌。35例采用zanidatamab單藥，28例采用zanidatamab聯合化療（聯合卡培他濱或紫杉醇）。

Zanidatamab單藥組確認的ORR為33%，疾病控制率（DCR）為61%、中位緩解持續時間（DOR）為6.0個月；zanidatamab+化療組確認的ORR為54%，DCR為79%，中位DOR為8.9個月。大部分治療相關AE為1-2級，3例患者報告治療相關的SAE：3級腹瀉（zanidatamab單藥），5級肺炎（zanidatamab+紫杉醇），2級肌酐升高（zanidatamab+卡培他濱）。

基于以上數據，在2項全球研究中，正進一步評估zanidatamab治療HER2陽性胃食管腺癌患者的療效，包括ZW25-201（2期；NCT03929666）：Zanidatamab+化療一線治療HER2陽性胃食管腺癌；BGB-A317-ZW25-101（1b/2期；NCT04276493）：Zanidatamab聯合化療±tislelizumab治療HER2陽性胃食管交界腺癌和乳腺癌。

7、靶向HER2孤兒藥margetuximab

2020年6月6日，FDA授予了margetuximab治療胃癌和胃食管交界癌的孤兒藥資格（ODD）。Margetuximab是一款靶向HER2的Fc優化單抗。Margetuximab具有與曲妥珠單抗類似的HER2結合和抗增殖效應。此外，margetuximab已通過MacroGenics的Fc優化技術進行了工程設計，以增強其免疫系統的參與度，并通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）提高對癌細胞的殺傷力。

在一項單臂、開放標簽、Ib/II期劑量遞增和隊列擴展研究中，Margetuximab+帕博利珠單抗用于治療HER2陽性、曾接受過前線化療與曲妥珠單抗治療的患者，其中HER2 IHC3+/PD-L1+的患者整體ORR為48%，DCR為76%；中位PFS為4.8個月，中位OS為20.5個月。

在包括其他PD-L1表達水平的全部患者中，整體ORR為21.7%，DCR為54.4%；中位PFS為2.7個月，中位OS為12.5個月。上述研究數據為正在進行的II/III期MAHOGANY臨床試驗（NCT04082364）提供了理論依據。

8、靶向ERBB3 patritumab deruxtecan（U3-1402）

U3-1402是在研的新型抗體偶聯藥物，由靶向HER3的單抗patritumab與依喜替康（exatecan）通過馬來酰亞胺-GGFG接頭（maleimide-GGFG peptide linker）連接而成，每個抗體連接有8個exatecan。依喜替康為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（topoisomerase I inhibitor），屬于DX-8951（DXd）的衍生物。

ERBB3又名HER-3，定位于12q13，與ERBB2同屬于EGFR家族，ERBB3通過激活一系列復雜的信號通路如PI3K/Akt和RAS/RAF/MAPK等發揮作用，ERBB3基因作為腫瘤發生的啟動子，與胃癌的侵襲性和預后顯著相關。有研究顯示，ERBB3基因在Lauren分型為腸型的胃癌中呈高表達，說明其可促進腸型胃癌的發生。

2020 ESMO報道了U3-1402在經過TKI和化療治療過的EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的結果，初步療效結果值得期待，ORR 為25% ，DCR為 70%， DOR為 69個月。NSCLC的良好數據也激勵著在更多瘤種中的探索，包括HER3表達在50-90%的結直腸癌（CRC）。

臨床前研究顯示，許多癌癥當中都能觀察到HER3表達水平升高，其中也包括了CRC。HER3的表達上調，將導致患者對其它抗癌藥物，如內分泌治療藥物、HER2抑制劑、EGFR抑制劑等的耐藥。

10月底開啟的Ⅱ期臨床試驗，采用U3-1402治療晚期、轉移性CRC患者，有望在HER3突變CRC患者的治療中取得進一步的突破。目前，U3-1402已經在治療乳腺癌的小型試驗中取得了一定的效果，42例患者的整體ORR為46.3%，DCR為90.2%。

9、單抗DKN-01

DKK1（Dickkopf-relatedprotein1）的全稱是dickkopf相關蛋白1，其編碼基因在胚胎發育的過程中表達并發揮作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意義。許多種類的癌癥中能夠觀察到該基因表達水平升高，其合成蛋白質能夠促進癌細胞的增殖、侵襲和生長。

DKN-01是人源化單克隆抗體類藥物，能夠與DKK1特異性結合，并抑制其通路的信號傳遞。2020年9月25日，FDA授予DKN-01快速通道資格，用于治療曾經接受過含氟尿嘧啶和含鉑化療及HER2靶向治療后病情仍然進展的胃及胃食管交界處腺癌患者。

在Ⅰ/Ⅱ期P102/KEYNOTE-731試驗中，DKN-01+帕博利珠單抗治療DKK1高表達、接受含氟嘧啶和鉑類化療及HER2靶向治療后疾病持續進展、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的胃及胃食管交界處腺癌患者，取得了較好的效果。

在10例可評估、有實體病灶的DKK1高表達患者中，中位PFS超過22周，中位OS接近32周，ORR為50%，DCR為80%。在15例可評估、有實體病灶的DKK1低表達患者中，中位PFS約為6周，中位OS超過17周，DCR為20%。

目前，DKN-01正在胃及胃食管交界處癌、婦科腫瘤、肝膽腫瘤及前列腺癌等癌種中進行臨床試驗。

10、雙特異性抗體AMG199

2020年9月15日，雙特異性抗體AMG 199獲臨床默示許可，擬用于治療 MUC17 陽性的胃癌或胃食管交界部癌。AMG 199 是一款基于 BiTE 技術平臺的雙特異性抗體，靶向 MUC17/CD3。

MUC17（Mucin-17）是一種跨膜粘蛋白，在胃癌及胃食管交界處癌細胞膜上過表達，屬于腫瘤相關抗原（TAA）；CD3 作為 T 細胞表面抗原，是經典的雙抗靶點之一。AMG199通過同時與T細胞上的CD3和腫瘤細胞上的MUC17結合，從而使T細胞和腫瘤細胞交聯，進而產生針對表達 MUC17 的腫瘤細胞的細胞毒作用。

雖然胃癌領域研發較慢，但是最近兩年，在無數學者的努力之下，晚期胃癌的靶向藥物治療出現了許多新突破，新的藥物、新的治療方案正在路上。

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