得益于基因檢測和靶向藥的發展，很多肺腺癌患者可以獲得靶向治療機會。有病友在靶向藥治療期間會出現耐藥，這個時候可能會考慮加量靶向藥來增加療效，如果基因檢測沒有后續的用藥線索，藥物加量可能是一個辦法，但是這個治療措施需要非常謹慎，一旦患者不能獲益就趕緊需要想其他的辦法。而且藥物加量會犧牲未來靶向藥復敏的可能性。

如果說要問是什么辦法？答案就是找到靶向藥的耐藥原因。而不是繼續胡亂猜測和盲試，比如ALK陽性突變的肺癌患者，會出現EGFR基因突變導致的耐藥嗎？這簡直有點讓人匪夷所思，但是這事還真的存在。下面癌度給大家解讀兩個案例。

38歲的她抗癌6年，治療過程遇到EGFR

這是一名38歲的非吸煙女性病人，2016年6月她因為慢性咳嗽和虛弱而入院，影像學檢查發現肺中葉有疑似病灶。這個患者隨后被診斷為轉移性肺腺癌。ALK的免疫組化檢測結果是陽性，熒光原位雜交（FISH）證實是EML4-ALK融合突變。但是沒有發現EGFR等其他基因突變。

患者一線使用了克唑替尼進行治療，每日兩次每次250毫克。治療13個月之后腦部出現了轉移灶，開始每天兩次每次600毫克的阿來替尼治療，5個月之后CT發現肺部病灶再次進展。對進展的腫瘤組織穿刺活檢證實是EGFR基因的L861Q突變，盡管ALK融合基因突變仍在，但是沒有發現其他的耐藥基因突變。

這個患者停用了阿來替尼，開始使用布格替尼進行治療。前一周時間每日90毫克，后面每天180毫克的用藥劑量。8周之后肺部的混濁減少。治療了6個月之后腦部病灶進展。將布格替尼增加到每日240毫克，這個劑量患者出現了肌痛、天冬氨酸轉氨酶和脂肪酶升高，但是每天240毫克的劑量在3個月后還是沒能控制住病情。

治療方案的變化和影像學檢查結果

患者進行了血液的循環腫瘤DNA檢測，結果是全陰性。作為替代治療手段，他開始將阿來替尼和奧希替尼聯合使用，每天兩次每次600毫克阿來替尼，每天一次80毫克的奧希替尼，2個月之后病情進展而停藥。

后續患者又陸續使用了7種治療方案，其中卡鉑、培美曲塞聯合化療獲益了12個月，勞拉替尼獲益了8個月，其中在使用勞拉替尼治療之后檢測到ALK的G1202R等耐藥突變。經歷多種治療之后患者在74個月后去世，從發現到最后過世的時間大概是6年左右。

案例二、針對EGFR的T790M用藥對嗎？

2020年6月，一名42歲不吸煙女性因慢性咳嗽和呼吸困難入院，影像學檢查發現右上葉肺腫塊，伴隨有繼發性骨骼和肝臟病變。腫瘤細胞的免疫組化顯示為ALK陽性突變，通過RNA測序驗證了ALK的融合突變，NGS測序未能發現其他的基因突變。

患者首先使用的是阿來替尼治療，每天兩次每次600毫克，12個月內出現了部分緩解。當出現骨轉移的時候開始使用第三代靶向藥勞拉替尼，每天用藥的劑量是100毫克。2個月后CT顯示肺部出現新的混濁，判斷為癌性淋巴管病。停止勞拉替尼之后開始化療，使用的化療藥物是卡鉑聯合紫杉醇，但還是不能壓制肺部病灶所以停藥。

第二個患者治療過程和影像學檢查

患者在勞拉替尼治療期間，進行支氣管活檢組織取樣和基因檢測，發現了EGFR基因的T790M突變，RNA測序顯示EML4-ALK仍然存在，然后患者開始使用布格替尼聯合奧希替尼的治療，布格替尼的用藥劑量是第一周每天90毫克，然后每天增加到180毫克，奧希替尼是每天80毫克。6周后肺部病灶縮小出現了部分緩解狀態。患者這樣組合用藥了10個月，直到CT掃描顯示胸膜進展。后面患者還使用了布格替尼聯合培美曲塞的治療，有效時間是6個月。最后在確診后的33個月后離世。

這里一個值得反思的是EGFR基因的T790M單獨能否值得使用靶向藥，是否還有其他的EGFR敏感突變漏檢？或者是ALK靶向藥的耐藥原因根本不是EGFR的T790M問題。

討論和啟示

這是個最近刊登的文獻報道，而且之前從來沒報道EGFR基因的L861Q和T790M是ALK的耐藥機制。但似乎從上面的整體用藥情況患者是獲益的。這里需要提醒大家的是布格替尼是一個可同時抑制ALK和EGFR的靶向藥，對EGFR基因的19號外顯子缺失突變，具有明顯的活性。但是布格替尼對EGFR的L858R或攜帶T790M突變的癌細胞活性有限。

當然對第二個案例EGFR基因的T790M單獨是否能驅動耐藥，這個我似乎沒看到相關報道，但患者應該是從布格替尼聯合奧希替尼治療獲益。另外第一個病人的案例EGFR基因的L861Q是否用第二代阿法替尼會更好？而不是將布格替尼加量到240毫克，如果想兼顧打擊ALK，那么可以將阿法替尼和阿來替尼聯合是不是更好？

也許我們永遠不能做到完美，但是我們可以從這些治療案例獲得啟發。其中就是癌細胞會怎么樣變化我們真的不能確定，它們具有很多的可能性，具體的用藥還是盡量依靠相應的分子診斷、基因檢測結果來確定。

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