學習筆記：《中華醫學會肺癌診療指南2023版》

學習分享：

前言：當醫生，不學習、不跟上時代、不更新知識真的不行。你看，剛將2022年版的肺癌診療指南進行學習消化，不想2023年版的又來了！近日還有多篇肺癌方面的專家共識出臺發布。唉，如果能在一部里面講清楚，最好還是不要各部門都出臺共識指南，學不過來呀！文章多是洋洋灑灑一大篇，我們希望精練一下，看看臨床最為需要知道的有哪些。不想看原文的，可以看我的學習筆記，簡單點。

如果仍覺得太長，建議只看標注“學習”的部分。

（一）更新主要看點

病理部分：增加了四種神經內分泌腫瘤（典型類癌、不典型類癌、大細胞神經內分泌癌、小細胞肺癌）的病理特點。

外科部分：根據幾項臨床研究的結果（CALGB140503、JCOG0802、JCOG1211），提出了對于部分外周型病灶可有更多的術式選擇。

內科部分：1、免疫新輔助使得早中期非小細胞肺癌患者的預后大幅改善。2、晚期非小細胞肺癌常見的敏感突變基因和部分少見靶點都有相應的藥物相繼獲批，使得醫生和患者有了更多的選擇。3、多個免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌和小細胞肺癌的治療中相繼獲批并寫入指南。

（二）篩查人群

1、年齡大于等于45歲；

2、危險因素：吸煙及二手類、油煙、職業致癌物暴露、個人腫瘤史、家族肺癌史、慢性肺病史；

3、頻率：間隔1年，年度篩查正常后繼續間隔1-2年篩查；

4、建議使用16排及以上的多排螺旋CT進行LDCT肺癌篩查。建議重建層厚為0.625~1.25 mm。肺結節的檢測建議將薄層圖像進行三維重建，采用最大密度投影重建，有助于結節形態的觀察。

學習：在臨床實踐中，其實仍有非常大的比例在檢查中發現肺結節的年紀小于45歲，所以個人認為成年人至少查一次胸部CT，以留下底板，此后若單位有體檢安排，常規體檢，若無安排，建議2年也應查下CT。因為肺結節的檢出方便而且敏感。此外，需要薄層，2毫米或以下層厚。

5、基線管理：

（1）篩查發現氣道病變者建議臨床干預，行支氣管鏡檢查，陰性時建議進入下年度LDCT篩查；

（2）年度復查對象：a、無肺內非鈣化性結節檢出（陰性結果）；b、檢出非實性結節平均長徑<8 mm；c、實性結節/部分實性結節的實性成分平均長徑<5 mm。非上述情況且無法除外惡性的，抗感染治療或隨訪后復查HRCT。視復查情況不同決定后續隨訪間隔或干預。

學習：從上面的建議可看出，小于5毫米的任何密度結節均可年度復查隨訪。純磨小于8毫米、混合磨或實性的實性成分小于5毫米的，其實就是5毫米以下直接年度隨訪。

6、多發結節管理：

（1）對于多發結節的隨訪頻率應基于最大/最可疑的結節進行評估；

（2）每個結節應獨立進行評估，除非病理學明確為轉移；

（3）多發結節治療方案選擇困難時，建議采用多學科討論方式確定治療方案。

學習：多發結節是否干預處理依據主病灶來定。多發結節的處理困惑時建議多學科討論。所以如果檢查發現多發病灶，我們不必糾結于到底幾個結節，也不必糾結于每個結節到底是什么性質，而是依最有危險的病灶來決定是否已經到了要干預的程度。如果主病灶仍可隨訪，次病灶反正是隨訪；如果主病灶已經該干預，則要多學科討論決定次病灶要不要順帶處理以及何種處理方式。

（三）胸腔鏡作為檢查手段的意義

1、內科胸腔鏡：可用于不明原因的胸腔積液、胸膜疾病的診斷。

2、外科胸腔鏡：在其他方法無法取得病理標本時，小病灶通過胸腔鏡下病灶切除，即可明確診斷。中晚期肺癌的患者，也可通過胸腔鏡行肺內病灶、胸膜活組織檢查，為制定全面治療方案提供可靠依據。

學習：臨床上診斷晚期肺癌當常規手段無法取得病理時，胸腔鏡下探查并取到病變以明確診斷以及后續基因檢測、PD1檢測、免疫組化檢測等是可以選擇的方法。

（四）腫瘤標志物檢測

1、目前推薦常用的標志物有：癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCCA）等。

2、臨床意義：肺癌的診斷其血清腫瘤標志物的靈敏度和特異度不高，但仍有時可早于臨床癥狀的出現（注意不是影像的檢出，而是說臨床癥狀出現）。腫瘤標志物水平與腫瘤負荷和分期有一定關聯，推薦在首次診斷及開始治療前行腫瘤標志物檢測了解其基線水平，監測治療后動態變化可在腫瘤的療效和預后判斷中發揮一定作用。對于影像學檢查無明確新發或進展病灶而僅僅腫瘤標志物持續升高的患者，建議尋找原因，警惕有疾病復發或進展的可能，需密切隨訪。

學習：腫瘤標志物在早期肺癌中，尤其是無癥狀或磨玻璃肺癌中更基本上不太會增高，但檢測仍可以做。在有癥狀或中晚期病人中，特別是基線檢測有升高的意義比較大，能在隨訪中進行對比。當影像陰性而腫標升高的，尤其是顯著升高的，臨床上來看，多存在微轉移灶，在后續影像的隨訪中容易發現轉移灶，需要密切隨訪和提高警惕。

（五）腺癌的分類

1、腺癌包括微浸潤性腺癌（MIA）、浸潤性非黏液腺癌、浸潤性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌。

2、MIA是指腫瘤以貼壁型成分為主，且浸潤成分最大徑≤5 mm。腫瘤大小≤30 mm且均無胸膜、支氣管、脈管侵犯、腫瘤性壞死以及STAS。

3、肺浸潤性非黏液腺癌：包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實體型。

4、早期浸潤性非黏液性腺癌分級（國際肺癌研究協會IASLC）：分成三級，1級為高分化，2級為中分化，3級為低分化。

（1）高分化：貼壁為主型無高級別成分，或者伴有<20%高級別成分；

（2）中分化：腺泡或乳頭為主型無高級別成分，或者伴有<20%高級別成分；

（3）低分化：任何組織學類型腺癌伴有≥20%的高級別成分。

說明：高級別結構包括實體型、微乳頭型、篩孔、復雜腺體結構。AIS指單純貼壁生長模式的腺癌，AIS和AAH被歸入腺體前驅病變。

學習：微浸潤性腺癌一是只限定于3厘米以內，超過即為浸潤性腺癌，即使只有貼壁亞型。二是不能有壞死、脈管侵犯、氣腔播散或胸膜累及。三是浸潤成分不能大于5毫米。低分化癌只需符合高危亞型占比大于等于20%。

（六）神經內分泌腫瘤

1、神經內分泌瘤（NETs）：典型類癌（TC）、不典型類癌（AC）。

2、神經內分泌癌（NECs）：SCLC、大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。

核分裂及壞死指標是區分4種神經內分泌腫瘤類型的主要病理指標。Ki-67指數在小活檢標本中鑒別NETs和NECs有幫助。

（七）分子病理檢測

1.盡量保留足夠組織進行分子檢測：標本常規組織學診斷后盡量保留足夠組織進行分子生物學檢測，根據分子分型指導治療；晚期NSCLC組織學診斷后需保留足夠組織進行分子生物學檢測，根據分子分型指導治療。

學習：上述兩條推薦等級不同。意思是常規組織學診斷后要保留足夠組織再進行分子生物學檢測以及晚期非小細胞肺癌要進行檢測。

2.含腺癌成分的NSCLC分子檢測說明：含腺癌成分的NSCLC，常規行EGFR、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600突變、RET重排、MET14外顯子跳躍突變、NTRK1/2/3重排的分子生物學檢測。ⅠB~Ⅲ期術后患者手術病理標本需常規行EGFR突變檢測。組織有限和（或）不足以進行分子生物學檢測時，可利用血漿游離DNA檢測EGFR突變。

學習：其實我想第一句話的意思并非指術后標本，因為后面專門又指出了術后的ⅠB~Ⅲ期的需要常規送EGFR突變檢測。如果不這樣理解，豈不是所有含腺癌成分的都要基因檢測？那與共識以及相關指南的說法就存在出入了。原位癌呢？微浸潤性腺癌呢？1A期肺癌呢？顯然檢測的目的是為了指導治療，而術后不需輔助治療的，當然檢測就少了價值和意義。

3.耐藥后基因檢測：對于EGFR-TKI耐藥患者，建議二次活組織檢查進行繼發耐藥基因檢測：

（1）EGFR T790M檢測；對于無法獲取組織的患者，可用ctDNA行EGFR T790M檢測。當ctDNA陰性時，仍應建議患者行組織檢測以明確EGFR T790M突變狀態。

（2）MET擴增檢測。

4.腫瘤免疫治療患者的篩選方法：

（1）免疫組化檢測NSCLC的PD-L1表達情況可發現可能對免疫治療有效的患者。

（2）腫瘤突變負荷（TMB）可能是預測免疫治療效果的又一標志物，但目前在TMB檢測方法及閾值的選擇上還無統一的標準。

（八）肺癌治療總的原則

1、外科手術根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推薦優選局部治療方式。

2、ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC可切除的：以外科為主的綜合治療。

3、ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC不可切除的：以根治性同步放化療為主。

4、ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除的：以根治性同步放化療為主要治療模式。

5、Ⅳ期NSCLC患者：明確患者NSCLC病理類型（鱗或非鱗）和驅動基因突變狀態并進行美國東部腫瘤協作組（ECOG）功能狀態（PS）評分的基礎上，選擇適合患者的全身治療方案。

學習：總的意思是能手術的手術是首選，勉強能手術的也要爭取手術為主的綜合治療，不能手術的根治性同步放化療以及全身治療。

（九）Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療

1.原則：完整徹底切除是保證手術根治性、分期準確性、加強局控和長期生存的關鍵。驅動基因陰性可切除的NSCLC可使用化療或納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療進行新輔助治療（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）。

學習：完整切除是關鍵，指南確定了對于大于等于4厘米或淋巴結陽性的可切除的肺癌可考慮新輔助化療或免疫加化療后再手術。

2.手術方式：解剖性肺切除仍是標準術式（1類推薦證據）。

（1）肺葉切除仍是標準：北美肺癌研究組（LCSG）LCSG821前瞻性研究結果奠定目前早期肺癌的標準術式仍為解剖性肺葉切除（1類推薦證據）。

（2）袖式肺葉切除被推薦于合適病人：對于部分中央型肺癌，在手術技術能夠保證切緣的情況下，支氣管和（或）肺動脈袖式肺葉切除圍手術期風險小而療效優于全肺切除，為推薦術式（1類推薦證據）。

（3）亞肺葉切除適應證：①解剖性肺段切除：CALGB140503是對外周型ⅠA期NSCLC亞肺葉切除對比肺葉切除的前瞻性隨機對照臨床研究，結果顯示，對于腫瘤長徑2 cm以內的NSCLC，在證實了肺門和縱隔淋巴結陰性后，亞肺葉切除5年無病生存率和5年生存率與肺葉切除比較差異無統計學意義，并且亞肺葉切除患者術后半年肺功能保留較之肺葉切除有所提高。日本臨床腫瘤研究組JCOG0802早期肺癌肺葉切除與肺段切除比較的前瞻性結果顯示，對于≤2 cm、薄層掃描CT上實性成分占比（CTR）>0.5的早期肺癌，肺段切除組除了肺漏氣外與肺葉切除組圍術期并發癥幾乎無差異。術后肺功能的保留肺段切除組優于肺葉切除組，但未達到試驗設計要求達到10%以上的差異。無復發生存肺段切除組與肺葉切除組無顯著差異，總生存肺段切除優于肺葉切除（可能是肺葉切除組第二原發腫瘤死亡高于肺段切除組引起），但是肺段切除組局部復發率高于肺葉切除組。肺段切除在保留肺功能及生存率上是否優于肺葉切除，尚需要其他前瞻性臨床試驗結果證實。JCOG1211是一項前瞻性、多中心、單臂、確證性Ⅱ期臨床研究，旨在分析長徑3 cm以內、CTR 0.5以下的磨玻璃（ground-glass opacity，GGO）為主的臨床ⅠA期肺癌行肺段切除的療效，研究結果顯示，患者的5年無復發生存率和5年生存率均達到98%。此外肺段切除術的圍術期安全性良好，JCOG1211肺段切除手術在術后半年及1年的肺功能保留均優于JCOG0802中肺葉切除手術患者。鑒于以上三項大型前瞻性臨床研究，肺段切除應為病灶位于肺外周1/2、長徑≤2 cm、含GGO成分早期肺癌可以接受的手術方式。目前意向性肺段切除可適用于以下情況（1類推薦證據）：（a）患者功能狀況無法耐受肺葉切除；（b）腫瘤長徑≤2 cm的周圍型小結節，同時具備以下條件之一：原位癌；GGO成分超過50%；長期隨訪提示倍增時間超過400 d；（c）肺段切除要求：應保證切緣≥2 cm或≥病灶長徑；除非患者功能狀況不允許，否則同樣應行肺門、縱隔淋巴結采樣，尤其是實密成分較多的GGO結節。②楔形切除：影像學上以GGO表現為主的肺結節大多為非浸潤性肺癌。JCOG0804前瞻性多中心單臂臨床試驗結果顯示，對于≤2 cm、薄層掃描CT上GGO為主CTR≤0.25（亦即按照第8版IASLC肺癌分期Tis或Tmi）的早期肺癌，手術方式以楔形切除為主（82%），非浸潤性肺癌占97.7%，5年無復發生存率達到99.7%，且無局部復發事件。CALGB140503研究中，亞肺葉切除組中肺楔形切除占比近60%，亞肺葉切除組5年無復發生存率和5年總生存率均與肺葉切除組差異無統計學意義。故在肺門及縱隔淋巴結評估陰性的情況下，肺楔形切除可以用于外周型腫瘤長徑2 cm以內的NSCLC。因此，意向性楔形切除手術可作為以下情況推薦（2B類推薦證據）：（a）病灶位于肺外周1/3；長徑≤2 cm的小結節；實密成分≤0.5 cm；實性成分較多的病灶需先行縱隔和肺門淋巴結分期；（b）楔形切除要求：應保證肉眼可見切緣>5 mm，若不足5 mm，需冰凍切片證實切緣陰性。

學習：相關研究解決的合適人群問題

CALGB140503研究：2厘米以內淋巴結證實陰性的早期肺癌亞肺葉切除（楔形切除占60%）效果不亞于肺葉切除而肺功能維護更好；

——2厘米以內淋巴結陰性可段切或楔切。

JCOG0802研究：對于≤2 cm、實性成分占比（CTR）>0.5的早期肺癌，肺段切除肺功能維護優于肺葉切除組，但未達到試驗設計要求達到10%以上的差異。無復發生存不亞于、總生存優于肺葉切除。

——2厘米以內，實性占比大于50%的可段切。

JCOG1211研究：長徑3 cm以內、CTR 0.5以下的磨玻璃（GGO）為主的行肺段切除，患者的5年無復發生存率和5年生存率均達到98%。肺功能保留優于JCOG0802中肺葉切除手術患者。

——3厘米以內，實性占比小于50%的可段切。

JCOG0804研究：對于≤2 cm、CTR≤0.25的早期肺癌，手術方式以楔形切除為主（82%），非浸潤性肺癌占97.7%，5年無復發生存率達到99.7%，且無局部復發事件。

——2厘米以內，實性占比小于25%的可楔切。

3.淋巴結清掃標準：

（1）淋巴結清掃及采樣是外科手術的必要組成部分，常規至少應整塊清除或系統采樣3組縱隔淋巴結（左側：第4L、5、6、7、8、9組，右側第2R、4R、7、8、9組）。對于淋巴結清掃或采樣數目，至少清掃或采樣縱隔+肺內共12個淋巴結。

學習：常規的肺癌根治術清掃淋巴結有要求，至少3組縱隔加肺內淋巴結。

（2）Ⅰ~Ⅲ期肺癌在術前規范縱隔分期未發現淋巴結轉移（PET-CT或EBUS、縱隔鏡檢查陰性）的前提下，淋巴結清掃較采樣并未明顯升期或帶來術后生存優勢，但術前僅行常規影像分期（未行PET或EBUS、縱隔鏡分期）者，仍推薦行淋巴結清掃（1類推薦證據）。

學習：應該可以理解為，對于Ⅰ~Ⅲ期肺癌術前經過PET-CT或EBUS、縱隔鏡檢查淋巴結陰性的話，清掃沒有生存優勢，可以不用清掃。因為后面說如果沒有這些手段進行分期時仍要清掃。

（3）術前影像學顯示純GGO為主（成分>50%）且術中冰凍為伏壁生長為主的浸潤型腺癌或者T1a病灶，縱隔淋巴結轉移概率極低，可選擇性采樣1~3組（左側第4、5、7組，右側第2、4、7組）縱隔淋巴結。

學習：磨玻璃成分大于50%的且貼壁為主的浸潤性腺癌，更不要說原位癌或微浸潤性腺癌，只需采樣1-3組。但按前面第二條，若有PET-CT確定沒有轉移，那不是就不需采樣了嗎？

4.術后輔助治療：

（1）ⅠA（T1a/b/cN0）期患者術后定期隨訪（1類推薦證據）。

（2）ⅠB（T2aN0）期患者術后可隨訪。ⅠB期患者術后輔助治療需行多學科評估，對每例患者評估術后輔助化療的益處與風險。有高危因素者［如低分化腫瘤（包括神經內分泌腫瘤但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤）、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯、STAS、姑息性切除］推薦進行術后輔助化療。病理亞型以實體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療。

（3）ⅡA/ⅡB期患者，推薦以鉑類為基礎的方案進行輔助化療，不建議行術后輔助放療。

（4）ⅠB~Ⅱ期術后發現EGFR敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療。ⅡA~Ⅲ期術后發現EGFR敏感基因突變的患者，可行埃克替尼輔助靶向治療。ⅡA~Ⅲ期術后驅動基因陰性的患者，如PD-L1表達陽性（≥1%）可在鉑類為基礎的化療后行阿替利珠輔助治療。

（5）非完整切除切緣陽性NSCLC的后續治療：ⅠA（T1a/b/cN0）期患者，術中發現為R1或R2切除，均首選再次手術，放療也可供選擇。ⅠB（T2aN0）/ⅡA（T2bN0）期患者，術中發現為R1或R2切除，均應首選再次手術，放療也可供選擇，后續化療視情況而定。ⅠB期有高危險因素者可考慮進行術后輔助化療，病理亞型以實體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療。ⅡA期患者均應進行輔助化療。ⅡB期R1切除患者可選擇再次手術和術后輔助化療，或同步或序貫放化療；R2切除患者可選擇再次手術和術后輔助化療，或者同步放化療。

學習：非R0切除的，其實可以簡單理解為均可再次手術或放療，并按原分期情況ⅠB有高危因素或高危亞型的術后輔助化療；Ⅱ期的本就該術后化療或放化療了的。

（十）多原發癌

1.診斷：多原發癌定義為（1）各癌灶組織學類型不同；（2）各癌灶具有不同的分子遺傳特征；（3）各癌灶由不同原位癌起源；（4）各癌灶組織學類型相同時，各癌灶位于不同肺葉且無縱隔淋巴結轉移及無全身轉移。

2.分期：針對每一個病灶進行TNM分期。

3.治療：首選外科手術治療。（1）優先處理主病灶，兼顧次要病灶，在不影響患者生存及符合無瘤原則的前提下盡量切除病灶，并盡可能保留肺功能（如亞肺葉切除）。（2）次要病灶若為純GGO，受限于心肺功能無法全部切除病灶時，建議6~12個月隨訪1次，若無變化，每2年隨訪1次。

（十一）不適合手術或拒絕手術的早期非小細胞肺癌的治療推薦

不適合手術或拒絕手術的早期NSCLC的放射治療，首選SBRT（1類推薦證據），適應證包括：（1）不耐受手術的早期NSCLC：高齡、嚴重內科疾病、T1~2N0M0期。（2）可手術但拒絕手術的早期NSCLC。（3）不能施行或拒絕接受病理診斷的臨床早期肺癌，在滿足下列條件的情況下，可考慮進行SBRT治療：①明確的影像學診斷，病灶在長期隨訪（>2年）過程中進行性增大，或GGO的密度增高、實性比例增大，或伴有血管穿行及邊緣毛刺樣改變等惡性特征；至少2種影像學檢查（如胸部增強1~3 mm薄層CT和全身PET-CT）提示惡性；②經肺癌多學科協作組討論確定；③患者及家屬充分知情同意。（4）相對適應證：①T3N0M0；②同時性多原發NSCLC。

學習：指南并沒有推薦不適合手術的消融治療，仍是SBRT。總結其適應證，其實主要就是以下兩點：一是不能耐受手術；二是拒絕手術。特別強調的是：沒有病理依據但符合一定條件的仍可進行SBRT治療。

（十二）可切除類Ⅲ期NSCLC

1.手術耐受性評估：術前必須評估患者的心肺功能，推薦使用心電圖和肺功能檢查進行評估。由于ⅢA期患者術后需行輔助治療，因此術前應考慮患者的殘肺功能是否可以耐受化療和放療。術前須排除患者其他器官的嚴重合并癥，包括6個月內心腦血管事件（心肌梗死、卒中等）、心力衰竭、心律失常、腎功能衰竭等。高齡患者的數據報道較少，手術應謹慎。

2.手術時機和方式：可能完全切除的驅動基因陰性腫瘤患者可使用化療或納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療進行新輔助治療（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）。建議接受術后輔助治療。外科醫師可在綜合評估患者情況后決定手術時機。推薦進行徹底的縱隔淋巴結清掃，即右側清掃2R、4R、7、8、9組淋巴結，左側清掃4L、5~9組淋巴結。手術的原則為在完全切除腫瘤的基礎上盡可能保留肺組織。在術前充分評估的基礎上，視腫瘤浸潤范圍可行肺葉、復合肺葉、袖狀以及全肺切除，推薦患者至有條件的大型醫院進行此類手術。

3.ⅢA期可手術的NSCLC完全切除術后治療：推薦輔助含鉑兩藥化療，不常規推薦術后輔助放療，建議進行多學科會診，評估術后輔助放療對于N2期患者的治療獲益與風險。對于術后發現EGFR敏感基因突變的患者，可行埃克替尼、奧希替尼輔助靶向治療。術后驅動基因陰性的患者，如PD-L1表達陽性（≥1%）可在鉑類為基礎的化療后行阿替利珠輔助治療。

學習：對于可切除Ⅲ期NSCLC，術前要評估心肺功能，并考慮到術后輔助治療的耐受性；部分病例可考慮新輔助化療或新輔助免疫加化療；清掃淋巴結要規范；術后可視情況進行靶向治療、化療或免疫治療；不建議常規放療。

（十三）Ⅲ期不可切除的NSCLC的治療

1.推薦根治性同步放化療（1類推薦證據）：放療+以鉑類為主的同步化療方案（1類推薦證據）：①依托泊苷+順鉑；②長春瑞濱+順鉑；③培美曲塞+順鉑或卡鉑（非鱗狀細胞癌）；④紫杉醇類+順鉑或卡鉑。建議同步放化療期間至少完成2個周期的常規化療方案，也可采用每周低劑量化療方案。

2.序貫放化療：若患者無法耐受同步化放療，序貫放化療優于單純放療。放療方案同前，增加放療劑量有可能改善患者生存。建議行2~4個周期評估后再行放療。

3.誘導和鞏固治療：（1）若無法耐受放化療綜合性治療，單純放療是標準治療。（2）盡管對于大負荷腫瘤，臨床上通過誘導化療來降低腫瘤體積，獲得化放療同步治療機會，但無證據顯示誘導化療能提高生存獲益。（3）同步化放療后推薦免疫檢查點抑制劑如度伐利尤單抗進行鞏固治療（1類推薦證據）；同步或序貫放化療后推薦舒格利單抗進行鞏固治療（1類推薦證據）；若不使用免疫檢查點抑制劑進行鞏固治療，對于潛在轉移風險大或同步期間化療未達到足量的患者，可考慮應用鞏固化療（2A類推薦證據）。

學習：首推同步放化療，次選序貫放化療，對于不能耐受放化療的，單純放療是標準治療。同步化放療后推薦度伐利尤單抗、舒格利單抗等鞏固治療，也可考慮鞏固化療。

（十四）Ⅳ期NSCLC患者的全身治療

• 一線治療

1.非鱗狀細胞癌驅動基因陽性且不伴有耐藥基因突變患者的治療：

（1）EGFR敏感基因突變的患者：推薦使用EGFR-TKI治療，也可使用厄洛替尼聯合貝伐珠單抗，化療聯合吉非替尼（PS評分為2分以下）；對于G719X、L861Q、S768I等非經典基因突變的患者，首先推薦阿法替尼。一線已經開始化療的過程中發現EGFR敏感基因突變的患者，推薦完成常規化療（包括維持治療）后換用EGFR-TKI，或者中斷化療后開始靶向治療（2A類推薦證據）。

（2）ALK融合基因陽性的患者：可選擇洛拉替尼、恩沙替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、克唑替尼。一線已經開始化療的過程中發現ALK融合基因陽性的患者，推薦可完成常規化療，包括維持治療后換用靶向治療或者中斷化療后開始靶向治療。

（3）ROS1融合基因陽性的患者：推薦選擇克唑替尼或恩曲替尼，也可接受含鉑雙藥化療或者含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗。

（4）MET14外顯子跳突的局部晚期或轉移性NSCLC患者：可使用谷美替尼，無法耐受化療或含鉑化療后疾病進展可使用賽沃替尼。

（5）BRAF V600突變陽性的晚期NSCLC患者：可使用達拉非尼聯合曲美替尼。

（6）RET融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者：可使用塞普替尼。

（7）其他少見突變者可接受含鉑雙藥化療或參加臨床試驗。

學習：驅動基因陽性非鱗癌有靶向藥的首選靶向治療。化療過程中發現驅動基因陽性的，可以中斷化療改靶向治療，也可化療完成后再靶向治療。

2.非鱗狀細胞癌驅動基因陰性患者的治療：

對于PD-L1表達陽性（≥1%）的患者可單藥使用帕博利珠單抗（PD-L1高表達≥50%的患者獲益更明顯）。對于PD-L1高表達（≥50%）的患者，也可單藥使用阿替利珠單抗。

（1）PS評分0~1分的患者：化療加免疫治療

基礎化療方案：培美曲塞+鉑類

可選免疫治療藥物：帕博利珠單抗化療（1類推薦證據），阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗）（2A類推薦證據）；

也可使用含鉑兩藥聯合的方案化療，化療4~6個周期，鉑類可選擇卡鉑或順鉑、洛鉑，與鉑類聯合使用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂質體、紫杉醇聚合物膠束、吉西他濱或多西他賽（1類推薦證據）；培美曲塞聯合順鉑優于吉西他濱聯合順鉑；

對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療，包括吉西他濱聯合長春瑞濱或多西他賽（1類推薦證據）。

對于無禁忌證患者（禁忌證包括中央型肺癌、近期有活動性出血、血小板降低、難以控制的高血壓、腎病綜合征、血栓相關事件、充血性心力衰竭、抗凝治療等），可選擇貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑制素，與化療（紫杉醇及卡鉑為推薦方案）聯用并進行維持治療，

（2）PS評分2分的患者：推薦單藥治療。可選的單藥包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞（2A類推薦證據）。

（3）PS評分3~4分的患者：不建議使用細胞毒類藥物化療。此類患者一般不能從化療中獲益，建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗。

（4）一線化療4~6個周期達到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩定）且PS評分好、化療耐受性好的患者：可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗之一+培美曲塞、培美曲塞、吉西他濱或貝伐珠單抗；換藥維持治療的藥物為培美曲塞。

學習：驅動基因陰性的非鱗癌，PD1高表達的可單免疫治療。主推培美曲塞+鉑類+免疫治療藥。

3.鱗狀細胞癌驅動基因陰性患者的治療：

對于PD-L1表達陽性（≥1%）的患者可單藥使用帕博利珠單抗（PD-L1高表達≥50%的患者獲益更明顯。對于PD-L1高表達（≥50%）的患者，也可單藥使用阿替利珠單抗。

（1）PS評分0~1分的患者：化療加免疫治療。

基礎化療方案：紫杉醇+卡鉑

可選免疫治療藥物：帕博利珠單抗化療（1類推薦證據），阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗）（2A類推薦證據）；

也可使用含鉑兩藥聯合的方案化療，化療4~6個周期，鉑類可選擇卡鉑、順鉑、洛鉑或奈達鉑，與鉑類聯合使用的藥物包括紫杉醇、紫杉醇脂質體、紫杉醇聚合物膠束、吉西他濱或多西他賽（1類推薦證據）或白蛋白紫杉醇；

對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療，包括吉西他濱聯合長春瑞濱或多西他賽。

（2）PS評分2分的患者：推薦單藥化療。可選的單藥包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽。

（3）PS評分3~4分的患者：建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗。

（4）一線化療4~6個周期達到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩定）且PS評分好、化療耐受性好的患者：可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為帕博利珠單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、舒格利單抗、斯魯利單抗、派安普利單抗、吉西他濱（1類推薦證據），也可選擇多西他賽（2A類推薦證據）。

學習：驅動基因陰性的鱗癌，PD1高表達的可單免疫治療。主推紫杉醇+卡鉑+免疫治療藥。

4.鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療：

（1）盡管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突變率明顯高于非腺癌，但在非腺癌中檢測的EGFR突變結果支持對所有NSCLC患者進行EGFR檢測。推薦對不吸煙、小標本或混合型的鱗狀細胞癌患者進行EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600和MET14外顯子跳躍檢測。

（2）鱗癌驅動基因陽性患者的治療參照非鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者治療方法。

學習：驅動基因陽性鱗癌有靶向藥的首選靶向治療。化療過程中發現驅動基因陽性的，可以中斷化療改靶向治療，也可化療完成后再靶向治療。

• 二線及后線治療

首先積極鼓勵后線患者參加新藥臨床試驗。

1.非鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療：

（1）EGFR驅動基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：如果一線未使用EGFR-TKI，二線治療時建議首先使用EGFR-TKI（1類推薦證據）。EGFR 20號外顯子插入突變的患者含鉑化療期間或之后進展可使用莫博賽替尼（2A類推薦證據）。一線使用EGFR-TKI后疾病進展患者，根據進展類型分為寡進展型、廣泛進展型。①若為寡進展型，推薦繼續原EGFR-TKI治療±局部治療（2A類推薦證據）。治療后再次進展，推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態。②若為廣泛進展型，一代/二代TKI耐藥后推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態，T790M陽性者，推薦奧希替尼或阿美替尼、伏美替尼治療（1類推薦證據），T790M陰性者推薦含鉑雙藥化療聯合或不聯合貝伐珠單抗（非鱗癌患者）（1類推薦證據）。若未進行T790M狀態檢測，推薦含鉑雙藥化療聯合或不聯合貝伐珠單抗（非鱗癌患者）。三線PS評分0~2分可接受單藥化療或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據）。

（2）ALK融合基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：如果一線未使用ALK-TKI，二線治療時建議首先使用ALK-TKI，也可使用含鉑雙藥化療（1類推薦證據）。一線克唑替尼治療出現疾病進展者，若為寡進展推薦繼續口服克唑替尼±局部治療；若為快速進展者，推薦洛拉替尼、阿來替尼或塞瑞替尼或恩沙替尼（1類推薦證據）或布格替尼治療，也可接受含鉑雙藥化療。在無禁忌證的情況下，三線可使用安羅替尼。

（3）ROS1基因重排陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：若一線接受克唑替尼治療后進展者，建議接受恩曲替尼或含鉑雙藥化療。在無禁忌證的情況下，三線推薦使用安羅替尼。

（4）RET融合基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：鉑類化療進展后可使用普拉替尼、賽普替尼。

（5）NTRK融合的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞癌初始治療進展后可使用恩曲替尼、拉羅替尼。

學習：驅動基因陽性非鱗癌二線治療時，如果一線未用靶向治療，則先用靶向治療。一線用靶向治療中進展的，寡進展時原治療加局部治療；廣泛進展時視情況升級靶向藥或改化療（聯合或不聯合貝伐珠單抗）。三線考慮安羅替尼治療。

2.非鱗狀細胞癌驅動基因陰性患者的治療：

PS評分0~2分驅動基因陰性非鱗狀細胞癌患者一線進展后，如未接受過免疫治療，推薦二線治療使用納武利尤單抗（1類推薦證據）或替雷利珠單抗。也可使用多西他賽（1類推薦證據）或培美曲塞單藥化療。對于PS評分>2分的患者，二線建議最佳支持治療。若前期未使用培美曲塞或多西他賽單藥治療者，三線可接受培美曲塞或多西他賽單藥治療，或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼，后線建議最佳支持治療。

學習：驅動基因陰性非鱗癌二線治療時，未曾免疫治療的，推薦納武利尤單抗或替雷利球單抗免疫治療，也可多西他賽或培美曲塞單藥化療。三線可安羅替尼，后線最佳支持治療。

3.鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療：

對于EGFR敏感基因突變的Ⅳ期鱗狀細胞癌患者，如果一線未使用EGFR-TKI，二線治療時建議首先使用EGFR-TKI。若一線使用EGFR-TKI后疾病進展，參照非鱗狀細胞癌驅動基因陽性患者的治療。三線建議單藥化療，或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼。

學習：驅動基因陽性鱗癌二線治療時，一線未用TKI的先使用TKI，用過TKI的，寡進展時原治療加局部治療；廣泛進展時視情況升級靶向藥或改化療（聯合或不聯合貝伐珠單抗）。三線考慮安羅替尼治療。

4.鱗狀細胞癌驅動基因陰性患者的治療：

PS評分0~2分驅動基因陰性鱗狀細胞癌患者一線進展后，如果未接受過免疫治療，推薦二線治療使用納武利尤單抗（1類推薦證據）或替雷利珠單抗。也可使用多西他賽單藥化療（1類推薦證據）。對于PS評分>2分的患者，二線及后線建議最佳支持治療。三線在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據）。

學習：驅動基因陰性的鱗癌二線治療時，未曾免疫治療的，推薦納武利尤單抗或替雷利球單抗免疫治療，也可多西他賽單藥化療。三線可安羅替尼。

（十五）寡病灶轉移的Ⅳ期NSCLC患者的治療

1、肺部手術前存在孤立性臟器（腦、腎上腺或骨）轉移者，應根據肺部病變分期原則進行手術或放療和術后治療。孤立性臟器轉移灶的治療按照部位進行：（1）腦或腎上腺轉移者積極行局部治療，包括手術切除腦或腎上腺轉移瘤，或者腦或腎上腺轉移瘤行常規放療/SBRT。若患者已合并明顯的中樞神經系統癥狀，影像學檢查提示有腦轉移瘤壓迫水腫顯著或中線結構偏移嚴重等情況，建議先行腦轉移瘤手術解除顱腦問題，擇期再行肺原發瘤手術。（2）骨轉移者接受放療聯合雙膦酸鹽治療。對于承重骨轉移推薦轉移灶手術加放療。

學習：肺部原發灶伴遠處孤立性轉移，肺部按肺原發灶分期手術或其他治療，孤立轉移灶手術或放療/SBRT（腦、腎上腺）或放療（骨）。

2、肺部手術后出現孤立性臟器（腦、腎上腺或骨）轉移的，應根據孤立性臟器轉移灶部位進行治療。（1）腦轉移或腎上腺轉移者積極行局部治療，包括手術切除腦或腎上腺轉移瘤，或腦或腎上腺轉移瘤行常規放療/SBRT，根據情況聯合全身治療。（2）骨轉移者接受放療聯合雙膦酸鹽治療。對于承重骨轉移患者推薦轉移灶手術加放療，根據情況聯合全身治療。

學習：肺部手術后出現孤立性遠處轉移，可考慮手術或放療或SBRT治療。

（十六）小細胞肺癌的治療

1.局限期SCLC患者的治療：

（1）可手術局限期SCLC患者（T1~2N0）的治療：經系統的分期檢查后提示無淋巴結轉移的T1~2N0的患者，推薦根治性手術，術式為肺葉切除術+肺門、縱隔淋巴結清掃術；術后病理提示N0的患者推薦輔助化療，方案包括依托泊苷+順鉑或卡鉑；術后病理提示N1和N2的患者，推薦行輔助化療合并胸部放療。輔助化療方案推薦依托泊苷+順鉑。可以根據患者的實際情況決定是否行預防性腦放療（PCI）。

（2）不可手術局限期SCLC患者（超過T1~2N0或不能手術的T1~2N0）的治療：①PS評分0~2分的患者：化療同步胸部放療為標準治療。化療方案為依托泊苷+順鉑或卡鉑。如果患者不能耐受，也可行序貫化放療。放化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，可考慮行PCI。②PS評分3~4分患者：綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯合方案），治療后PS評分改善的，可考慮給予同步或序貫放療。放化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，可考慮行PCI。③ECOG PS評分3~4分（非SCLC所致）患者：推薦最佳支持治療。

學習：T1~2N0能手術的推薦根治性手術，術后輔助化療（N0）或合并胸部放療（N1或N2）。視情況預防性腦放療。不可手術的則化療同步胸部放療是標準治療。不能耐受的綜合考慮單藥化療等措施。

2.廣泛期SCLC患者的一線治療：

（1）無癥狀或無腦轉移的廣泛期SCLC患者的治療：①PS評分0~2分患者：推薦依托泊苷+卡鉑+阿替利珠單抗（或度伐利尤單抗、阿得貝利單抗、斯魯利單抗）或依托泊苷+鉑類化療。②PS評分3~4分：推薦化療，方案包括EP方案、EC方案、IP方案、IC方案、依托泊苷+洛鉑。曲拉西利可在EP/EC方案治療前預防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發生率。化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，如果遠處轉移灶得到控制，且一般狀態較好，可以加用胸部放療；酌情謹慎選擇PCI。③ECOG PS評分3~4分患者：推薦最佳支持治療。

（2）局部癥狀的廣泛期SCLC患者的治療：①上腔靜脈綜合征：臨床癥狀嚴重者推薦先放療后化療；臨床癥狀較輕者推薦先化療后放療，同時給予吸氧、利尿、鎮靜、止痛等對癥治療。放化療結束后，根據患者具體情況決定是否行PCI。②脊髓壓迫癥：如無特殊情況，患者應首先接受局部放療，控制壓迫癥狀，并給予化療。通常不建議手術減壓治療。③骨轉移：推薦化療+局部姑息外照射放療±雙膦酸鹽治療；骨折高危患者可采取骨科固定。④阻塞性肺不張：推薦化療+胸部放療。（3）腦轉移患者的治療：①無癥狀腦轉移患者：全身化療結束后接受全腦放療，若為腦寡轉移，也可以考慮立體定向放射外科治療。②有癥狀腦轉移患者：推薦全腦放療與化療序貫進行，治療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，若為腦寡轉移，也可以考慮SRS治療。

學習：廣泛期小細胞肺癌主推化療加免疫治療。不能耐受的化療或支持治療等；有局部癥狀時一般局部先放療再化療。

3.SCLC患者的PCI：

（1）對于完全切除的局限期SCLC，根據實際情況決定是否接受PCI治療；

（2）對于獲得完全緩解、部分緩解的局限期SCLC，推薦PCI；

（3）對于廣泛期SCLC，酌情考慮PCI。

（4）不推薦年齡>65歲、有嚴重的合并癥、PS評分>2分、神經認知功能受損的患者行PCI。PCI應在化放療結束后3周左右時開始，PCI之前應行腦增強MRI檢查，如證實無腦轉移，可開始PCI。

4.二線治療：

（1）一線治療后6個月內復發的PS評分0~2分患者：推薦選擇靜脈或口服拓撲替康化療，也可推薦患者參加臨床試驗或選用以下藥物，包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱、替莫唑胺、環磷酰胺聯合多柔比星及長春新堿。PS評分2分的患者可酌情減量或應用集落刺激因子支持治療。

（2）一線治療后6個月以上復發患者：選用原一線治療方案。

5.三線治療：

推薦安羅替尼口服。

（十七）隨訪

1、Ⅰ~Ⅱ期（初始治療為外科手術±化療或SBRT治療后）和可手術切除ⅢA和ⅢB NSCLC R0切除術后、無臨床癥狀或癥狀穩定者：

（1）前3年：3~6個月隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

（2）第4、5年：1年隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

（3）5年以上：1年隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查；低劑量非增強胸部CT。

2、局部晚期NSCLC（不可手術的ⅢA期和ⅢB期）放化療后、無臨床癥狀或癥狀穩定者：

（1）無臨床癥狀或癥狀穩定者：每8~12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；參加臨床試驗者，隨訪應遵循臨床研究方案進行。

（2）臨床出現新的癥狀和（或）癥狀加重者：立即隨診，是否行CT、MRI等檢查由臨床醫師決定。

3、Ⅳ期NSCLC患者全身治療結束后：

（1）無臨床癥狀或癥狀穩定者：每8~12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；伴有腦、骨轉移者需要復查腦MRI和全身骨掃描；參加臨床試驗者，隨訪應遵循臨床研究方案進行。

（2）臨床出現新的癥狀和（或）癥狀加重者：立即隨診，是否行CT、MRI檢查由臨床醫師決定。

學習：早期R0切除無癥狀的，術后前3年每3-6個月隨訪，3-5年以5年后每年隨訪一次（推薦的區別是胸部CT增強與否）。局部晚期或晚期治療后無癥狀的8-12周隨訪，出現新的癥狀或癥狀加重的立即隨診。

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