【醍醐音】之徐亮教授、楊清默教授：洞見前沿，早期乳腺癌“去化療”熱潮下的思考

隨著對HER2靶點的深入研究，針對HER2靶點的新型藥物不斷出現，抗HER2治療策略不斷進展，目前臨床醫生正在考慮是否可以通過單純的靶向治療而達到免除化療的目的。既往有很多相關的研究探索，其中包括PHERGain研究、JBCRG-20（Neo-peaks）研究等。PHERGain研究入組了HER2+早期中高危乳腺癌患者，旨在篩選出可通過單純HP雙靶治療達到病理學完全緩解（pCR）、甚至可以獲得長期生存的患者1。該研究主要通過PET/CT方法評估患者經過2個周期的HP雙靶治療后SUVmax值是否有明顯降低，若SUVmax值下降≥40%，則認為達到了PET評效緩解（PET-RX），可繼續接受6個周期的HP雙靶治療。研究中A組患者采用常規TCbHP方案，這亦是目前很多指南推薦的標準治療方案。患者在完成既定6個周期HP雙靶治療后進行手術，術后若達到pCR，則繼續接受HP雙靶治療一年，若患者為non-pCR，術后可能還需要補充化療。該研究設計巧妙的關鍵點在于，研究者將PET/CT作為判斷患者術后是否能達到pCR的評估方法，研究結果令人振奮。其結果顯示，在早期接受HP雙靶治療2個周期后未接受TCbHP的患者中，約38%達到pCR和PET緩解（n=86），3年無侵襲性疾病生存期（iDFS）率高達98.8%。這些數據證實，約1/3的HER2+早期乳腺癌患者可以接受免化療的單純雙靶治療，并且患者有良好的長期生存獲益。同時，這亦提示PET/CT可作為免化療方案獲益的評估手段，但目前其推廣使用仍存在一些局限，比如不具備普適性等。另外，研究的隨訪時間較短，仍需通過更長時間的隨訪數據來評價免化療方案的生存獲益。

圖1 PHERGain研究設計

圖2PHERGain研究 B組達pCR的PET緩解者（未接受化療）3年iDFS率

JBCRG-20（Neo-peaks）研究是一項日本的多中心隨機對照研究，該研究旨在比較HER2+乳腺癌新輔助應用TCbHP與標準TCbHP方案后序貫T-DM1+P的有效性2。納入患者被分為A組（接受6個周期TCbHP的方案），B組（接受4個周期的TCbHP序貫4個周期的T-DM1+P），C組（先給予4個周期的T-DM1+P，治療應答者繼續給予2個周期T-DM1+P；治療無應答者更換為4周期FEC化療）。研究主要研究終點為pCR率，次要研究終點為5年無病生存期 (DFS)、遠處 DFS(DDFS) 和總生存期 (OS)。研究結果顯示，A組、B組、C組的pCR率有明顯差別，其中B組pCR率高達71.2%，這提示一部分患者免除化療也可以達到較好的pCR率；術前TCbHP與標準TCbHP方案后序貫T-DM1+P新輔助治療，都取得了較好的DFS、DDFS、OS等遠期生存結果。總之，該研究提示，將ADC藥物加入新輔助治療方案中，是HER2+早期乳腺癌患者免除化療的一大策略。隨著藥物的可及性不斷提升和安全性管理的不斷加強，相信未來會有更多去化療方案涌現。

圖3 Neo-peaks研究設計

圖4 Neo-peaks研究次要終點（DFS、DDFS、OS）

除了前面提到的兩項研究，既往KRISTINE研究對比了T-DM1+P與TCbHP方案用于HER2+早期乳腺癌新輔助治療的療效3，盡管該研究取得了陰性結果，但這不并能代表所有的去化療嘗試注定失敗。總而言之，對于HER2+早期乳腺癌，去化療的關鍵仍在于能否篩選出可能達到pCR的患者，或者能否篩選出能夠達到較好長期生存的患者，以優化、選擇、精確定位去化療的人群。如果可以通過基因檢測工具、PET/CT方法能夠篩選出這部分患者，并在長期生存結局和pCR預測方面有大型、前瞻性臨床研究數據來支撐，那么個人認為去化療一定是可以實現的。

徐亮教授重點解析了PHERGain研究、Neo-peaks研究，實際上除了這兩項臨床研究以外，既往還有很多的去化療探索研究。其中WSG-ADAPT針對HER2+/HR-亞型的子研究在去年發布的最新結果表明?，新輔助曲帕雙靶±紫杉醇12周降階治療達pCR患者的生存良好，即使單純曲帕雙靶新輔助治療無任何輔助化療達pCR患者，預后仍良好，但應預先篩選患者，如基底樣亞型、HER2強表達和早期應答者。另外，對于三陽性乳腺癌（TPBC）亞型，PerELISA研究首次證明了絕經后TPBC患者經2周來曲唑治療后，Ki-67降低（分子學緩解）的患者可在不進行化療的情況下達到有意義的pCR率?。綜合來看，這些研究均對去化療患者進行了篩選，即首先評估患者是否在單純靶向治療或靶向+內分泌治療后能夠達到有效緩解，然后將這部分患者篩選出來接受去化療的降階治療。

總體而言，在目前的臨床實踐當中，我們首先應依照各指南，如NCCN指南、CSCO指南、CACA指南來進行標準的新輔助治療。但在標準治療基礎上，可以進行一些新的嘗試。前面徐亮教授提到了非常多的去化療可行性，個人認為去化療可以選擇單純的靶向治療藥物以及精準有效的ADC藥物。當然，如何篩選出可嘗試去化療方案的患者是較為困難的，期待有更多前瞻性研究來支持去化療獲益人群的篩選，給臨床治療方案的選擇提供更多的數據支持。

在2021年St.Gallen共識專家投票中，90%的專家不推薦新輔助階段使用免疫抑制劑。鑒于近幾年免疫治療在早期TNBC領域取得了突破性進展，如IMpassion031研究、KEYNOTE-522研究等，因此在2023年St.Gallen共識專家投票中，上述結果已經反轉，目前有90%的專家支持在新輔助階段使用免疫抑制劑。首先，IMpassion031研究結果達到了主要研究終點，其結果顯示阿替利珠單抗聯合化療能顯著提高ITT人群和PD-L1陽性人群的pCR率，EFS和OS也得到了延長?。在探索性的分析當中，pCR率對長期結局具有高度預后意義，pCR獲益可轉化為數值上改善的EFS、DFS和OS獲益，因此研究提示可將阿替利珠單抗聯合化療用于早期TNBC的治療。KEYNOTE-522研究更具有劃時代的意義，該研究探索了帕博利珠單抗聯合化療用于早期TNBC患者的新輔助治療和后續帕博利珠單抗單藥用于輔助治療的療效及安全性?。KEYNOTE-522研究同時達到了pCR和EFS的雙終點，為TNBC免疫治療帶來了里程碑式的突破，使得眾多學者更加認同TNBC免疫治療。

目前各大指南推薦，TNBC絕大部分患者在腫瘤≥2cm時就可以開始新輔助治療，在臨床中我們會也根據患者的新輔助治療結局（是否達到pCR）來確定后續的輔助治療策略。若患者前期療效好，那么輔助治療階段就不會再進行化療，而是繼續使用免疫治療滿一年；若患者新輔助治療后為non-pCR，那么輔助治療階段還不能豁免化療，應采取口服化療藥物等進行輔助強化治療。

三陰性乳腺癌新輔助治療已經步入免疫治療的新時代。KEYNOTE-522研究證實了帕博利珠單抗聯合蒽環、紫杉和鉑類用于（新）輔助治療階段，能夠顯著改善患者的EFS、提高pCR，并且pCR率的增高又可進一步轉化成生存優勢?。該研究奠定了帕博利珠單抗聯合蒽環、紫杉和鉑類作為三陰性乳腺癌新輔助治療的標準治療地位。隨后，IMpassion031研究也取得了類似的研究結果，盡管阿替利珠單抗聯合化療組相比安慰劑組生存數據沒有統計學意義，但可以看到數值上的提高?。因此，該研究也從側面印證了免疫治療在TNBC新輔助治療中的關鍵作用。

在引進免疫治療之前，大家比較認可蒽環類、紫杉類、鉑類化療藥物配伍，那么在聯合免疫治療之后，是否可以豁免具有心臟毒性的蒽環類藥物？NeoPACT研究評估了去蒽環的新輔助治療方案——卡鉑+多西他賽+帕博利珠單抗用于TNBC的療效?，結果顯示，去蒽環方案組pCR率和殘余癌癥負擔（RCB） 0/1率分別達58.0%和69.0%，患者2年EFS率高達89.0%。該研究為TNBC新輔助治療提供了新的選擇，但是鑒于TNBC除了蒽環類、紫杉類和鉑類之外，可選擇的化療藥物并不多，因此在臨床中我們仍需可能考慮使用蒽環類藥物。個人認為應參考KEYNOTE-522研究中的治療方案，當然，對于一些有心臟基礎疾病的患者可以考慮豁免蒽環類藥物。

另外，新輔助治療后non-pCR患者在輔助治療階段是否可以去化療？在IMpassion031研究中，對于阿替利珠單抗免疫治療后non-pCR的患者，使用卡培他濱進行強化輔助治療的占6%，單純化療后non-pCR患者進行卡培他濱強化輔助治療比例更高?。所以目前對于新輔助免疫治療的患者是否可以進一步免除輔助化療，并沒有確切的結果。

多基因檢測極大助益了精準診療的發展，在臨床中可用于療效預測、預后判斷。目前臨床可及的多基因檢測工具對于HR+/HER2-乳腺癌患者有預后判斷價值，可以輔助早期患者術后化療、放療及內分泌治療的臨床決策，避免出現治療不足或過度治療。

基于多基因檢測手段，既往研究者們開展了多項評估HR+/HER2-乳腺癌復發風險、預測患者化療獲益的探索研究。TAILORx研究旨在評估21基因復發風險評分（RS）在HR+/HER2-、腋窩淋巴結陰性乳腺癌輔助治療中的治療預測作用，以篩選出可以免除化療的患者?。在RS中危（16-25分）患者中，患者越年輕、RS或臨床風險越高，化療獲益越明顯，所以年輕、RS評分偏高的患者需要慎重考慮去化療1?。RxPONDER研究旨在通過21基因檢測判斷HR+/HER2-、1-3枚腋窩淋巴結轉移、RS≤25分的患者是否可以豁免化療11。該研究結果表明，絕經后、RS評分≤25分的患者單純內分泌治療與化療加內分泌治療相比，復發風險無明顯統計學差異，絕經后患者可考慮單純內分泌治療；絕經前患者的化療價值尚無定論。

在MINDACT研究中，研究者用70基因檢測結果來評估單純內分泌治療與化療聯合內分泌治療患者預后是否有明顯差異12。結果顯示，臨床高危C-High/基因低危G-Low患者單純內分泌治療對比內分泌聯合化療的復發風險無統計學差異，但是在年輕患者亞組，即年齡≤50歲的患者中，8年DFS絕對獲益率相差5%。因此年輕乳腺癌患者應當慎重考慮去化療方案。

以上研究結果也使人聯想到SOFT&TEXT研究，該研究顯示卵巢功能抑制（OFS）聯合內分泌治療對于復發風險較高的患者能帶來2.8%的IDFS獲益13，這與MINDACT研究、RxPONDER研究中絕經前患者的化療獲益非常接近。據此推測，絕經前、中危復發風險患者的化療獲益可能是由于化療帶來了類似OFS的效果，從而產生了生存獲益。所以，未來在判斷哪些患者可以安全免除化療時，臨床醫生不僅需要考慮患者的基因風險評分，還應當綜合考慮患者的年齡以及臨床復發風險等因素，以作出恰當的治療決策。

目前HR+/HER2-早期乳腺癌去化療之路相比于TNBC、HER2+乳腺癌更為成功。這得益于既往眾多的探索研究，尤其是基于多基因檢測工具如21基因、28基因、70基因等開展的研究的助力。在HR+/HER2-早期乳腺癌去化療方面，個人重點關注兩個要點：第一，年輕患者應慎重考慮去化療方案。MINDACT研究提示，臨床高危C-High/基因低危G-Low患者可考慮豁免化療，而≤50歲以下的患者對于去化療方案還需格外慎重11。第二，臨床上是否能夠取得可信的基因檢測結果？目前國內臨床可及的基因檢測工具并不多，一些自主研發的基因檢測工具在算法、精度上存在一定差異，未來仍需更多有國內研究數據支持的基因檢測工具來指導臨床應用。

另外，在去化療下的單純內分泌治療當中，目前涌現了很多新型內分泌治療藥物，如口服雌激素受體下調劑（SERD）Giredestrant等，這些藥物亦在早期乳腺癌新輔助和輔助治療中進行著相關探索。相較于靜脈、肌肉注射的SERD藥物，Giredestrant等口服SERD類藥物給藥更便捷，患者依從性更好，因此更有可能長期應用于輔助治療中。總之，期待將來在單純口服SERD類藥物治療與化療方案比較的研究中，可以取得等效性或優效性結果，以免除化療，助力更多患者獲得減毒不減效、更加靈活便捷的治療。

不同的分子分型乳腺癌，如Luminal型、HER2+型、TNBC所需要的治療是不同的，需要分型而治。基于此，三種類型乳腺癌“去化療”的可能性也不盡相同。由于Luminal型乳腺癌有內分泌治療的保障，所以其去化療之路可能較為順利；HER2+型乳腺癌在抗HER2治療基礎上也可能會取得豁免化療的成果；相較之下，TNBC的去化療之路較為坎坷。

如何實現去化療？實際上臨床可以探索單純應用一些新型藥物，如內分泌治療、靶向治療、免疫治療等藥物的效果。當然，這些研究的關鍵在于研究者需要去探索不同類型乳腺癌對于新興藥物的敏感性，并以此預測藥物療效。參考前面提及的眾多臨床試驗，可以優先使用幾個周期的新型藥物治療，以預測藥物療效，包括pCR結果，或者可以通過基因組學檢測等手段，更早篩選出對于去化療方案敏感的患者，使其能夠安全地實現去化療的目的。

在臨床中，很多患者談癌色變很大程度是因為“談化療色變”，化療毒副作用讓不少乳腺癌患者望而生畏，所以去化療一直是臨床醫生的夢想。既往眾多醫務工作者和藥物研發人員都對去化療進行了諸多探索。要使去化療夢想成真，需要做到如下幾點：首先，正如楊清默教授所言，應當按乳腺癌分子分型分類而治。

對于HR+/HER2-乳腺癌，應著眼于是否可以進一步強化內分泌治療，或者對于內分泌治療敏感的患者，如2個周期內分泌治療后Ki67降低者，可采取單純內分泌治療方案。TNBC的去化療之路比較困難，雖然免疫治療時代已經到來，但TNBC單純免疫治療效果并不好，仍需要聯合化療。未來可以考慮免除毒性較強的化療藥物如蒽環類藥物，或采用低毒化療藥物。對于HER2+乳腺癌患者而言，未來還需要繼續運用基因檢測、液體活檢等手段篩選出能夠豁免化療的患者人群。

與此同時，期待未來有更多高效安全的藥物，包括口服SERD藥物如Giredestrant、ADC藥物如T-DM1，以及免疫檢查點抑制劑如阿替利珠單抗等，能夠在臨床中得到應用，以減少化療藥物的使用，甚至使部分患者免除化療。以上都是未來早期乳腺癌去化療之路的探索方向。

當然，還有一些專家在討論pCR率高的早期乳腺癌患者是否可以免除手術，并且對此展開了相應的研究。針對這個問題，個人認為首先應通過活檢穿刺方法、影像學檢測、AI診斷等手段做到準確評估患者的pCR率。目前關于免除化療或蒽環類高毒性化療藥物、免除手術的探索研究正在進行，期待未來有更多的研究數據能夠指導臨床治療。