病例挑戰｜右乳腺浸潤性小葉癌術后，無明顯誘因出現胃部返酸，PPI治療后無緩解？

患者，女，63歲。

患者胃部不適，返酸2個月。

患者無明顯誘因出現胃部不適，返酸2個月，服用非處方抗酸藥不緩解。患者經食道、胃、十二指腸鏡檢查（EGD）檢查提示，疑似胃炎（圖1）。患者行質子泵抑制劑（PPI）治療后，癥狀仍未緩解，并出現腹脹及間歇性上腹痛。患者自述無寒戰發熱，無胸悶胸痛氣短，排便日兩次、便中未見明顯血液。患者自述間歇性惡心，無嘔吐。患者行胸部CT、腹部CT、骨盆CT及骨掃描，均提示未見異常。患者自述3月內體重減輕15磅（約6.8kg）。

圖1. 蘇木精-伊紅（HE）染色病理檢測提示，疑似胃炎

患者2020年診斷IIIA期右乳腺浸潤性小葉癌（HR+/HER2-），行雙側乳房切除術，并完成輔助放化療，及內分泌治療至今。患者完善胚系基因檢測，提示為陰性。

患者否認癌癥家族史。

生命體征穩定。神清語明，問答正確，神態自如。心律齊，未聞及雜音及其他異常心音。胸部雙肺呼吸動度一致，聽診雙肺呼吸音清，無干濕啰音。腹部平軟，上腹部有輕微壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，全腹聽診腸鳴音正常。四肢肌力及肌張力正常，肢體未見腫脹及畸形。生理反射正常引出。

鑒于患者癥狀持續惡化，行腹部和骨盆造影檢查，提示升結腸部有一可疑病灶，大小約為2.3×2.9厘米。左側髂外區和左側腹股溝區淋巴結腫大，長徑達1.8厘米。骨盆內可見少量積液。

PET/CT檢查顯示，右側T6椎體內的高代謝性骨性病變，并延伸至右側T6椎體后部，以及胸骨中上段的額外高代謝性骨性病變。左腹股溝和左髂淋巴結腫大。升結腸內未發現明確的氟脫氧葡萄糖攝取異常或CT異常，與先前腹部和骨盆CT掃描中觀察到的可疑病灶相符。沿胃遠端后壁可見高代謝活動。

結腸鏡檢查提示，升結腸靠近肝曲處觀察到腫物（圖2）。對結腸腫物和腹股溝淋巴結進行組織活檢，結果待定。

圖2. 結腸鏡檢查

患者行結腸腫物和腹股溝淋巴結組織病理活檢。病理結果提示，低分化癌與原發性乳腺癌一致，ER+、PR+、HER2-。

乳腺浸潤性小葉癌（ILC）是一種獨特的組織病理分型，約占所有乳腺癌的5%-10%。顯微鏡下，ILC一般呈現小而均勻癌細胞，以單排排列浸潤間質。

與浸潤性導管癌（IDC）相比，ILC通常為ER+，更可能累及雙側乳房，并表現為多中心病灶。ILC通常發生在老年女性中。與IDC相比，ILC的多發轉移率更高，常見的部位包括骨骼、腹膜、卵巢和胃腸道。本例患者有典型的ILC表征，除結腸腫物外，還伴有骨和淋巴結轉移。

與ILC風險增加相關的常見基因突變包括ATM、CDH1、CHEK2、BRCA2和PALB2。但BRCA1與ILC的風險增加無關。有研究表明，約50% ILC病例與磷脂酰肌醇3-激酶通路的三個基因之一的體細胞改變有關：PIK3CA、PTEN和AKT1。

ILC和IDC兩亞型的轉移性乳腺癌治療方案基本一致。雖然HR+/HER2-轉移性乳腺癌尚無法完全治愈，但近年來其治療進展迅速，在延長患者生存和保持良好生活質量方面顯著改善。

芳香酶抑制劑（AIs），包括阿那曲唑、來曲唑和依西美坦，在治療絕經后的轉移性乳腺癌女性患者中發揮著重要作用。AI通常與另一種藥物聯合使用，作為絕經后HR+/HER2轉移性乳腺癌女性的首選初始治療方案。AI單藥方案雖然不是HR+/HER2轉移性乳腺癌患者的首選一線治療，但其可用于無法耐受其他聯合治療方案的特定患者。2006年的一項薈萃分析證明，與他莫昔芬和其他內分泌治療相比，AI單藥治療的有效性具有統計學意義的顯著的生存獲益。

隨著靶向治療，包括CDK4/6抑制劑和mTOR抑制劑的研發，改變了HR+/HER2轉移性乳腺癌的治療策略。哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利是美國食品藥品監督管理局（FDA）目前批準的三種CDK4/6抑制劑。哌柏西利聯合AI治療ER+/HER2-轉移性乳腺癌的無進展生存（PFS）顯著改善。瑞波西利和阿貝西利也展現了相似的結果。

CDK4/6抑制劑聯合AI作為ER+/HER2-轉移性乳腺癌的首選一線治療方案，可顯著改善PFS。氟維司群是HR+/HER2-轉移性乳腺癌一線治療的替代方案。有研究表明，這種選擇性雌激素受體降解劑單藥和聯合治療轉移性乳腺癌均顯示出可觀的療效，如，氟維司群聯合瑞波西利可改善既往未經治療或最多經一線內分泌治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的PFS。mTOR抑制劑依維莫司聯合依西美坦也可改善既往經非甾體AI治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的PFS。此外，阿貝西利可作為HR+/HER2-轉移性乳腺癌的后線治療可選方案，有研究表明，其單藥治療經內分泌治療中或后疾病進展并經一或兩線化療患者的療效可觀。對于內分泌治療后疾病進展的女性患者，阿貝西利聯合氟維司群治療的生存獲益顯著。

化療也是一種可接受的治療選擇，但隨著療效優、副作用少的非化療治療方案的出現，臨床實踐中通常將化療置于后線選擇。

乳腺癌的治療方法和手段在不斷發展，也變得更加個體化。如，口服PARP抑制劑奧拉帕利批準用于治療經治的胚系BRCA突變HER2-轉移性乳腺癌。攜帶胚系PIK3CA突變且經內分泌治療但未經化療的患者有可行alpelisib聯合氟維司群治療。

基于具有里程碑意義的DESTINY-Breast04研究結果，FDA近期批準了T-Dxd用于治療不可切除或轉移性HER2低表達型乳腺癌患者，這些患者在疾病轉移時接受過化療，或在完成輔助化療期間或6個月內發生疾病復發。以及，基于TROPICS-2研究結果，Sacituzumab govitecan（戈沙妥珠單抗，SG）近期也被FDA批準用于治療既往經內分泌治療和在轉移時經至少二線其他系統治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌。此外，基于EMERALD研究結果，口服選擇性雌激素受體降解劑elacestrant批準用于治療至少經一線內分泌治療進展的、HR+/HER2-、ESR1突變的、晚期或轉移性乳腺癌絕經后女性或成年男性患者。

目前NCCN指南中，對于HR+/HER2-轉移性乳腺癌治療，一線治療推薦包括AI聯合CDK4/6抑制劑或氟維司群聯合CDK4/6抑制劑。如果既往未經CDK4/6抑制劑治療，二線和后線治療推薦包括氟維司群聯合CDK4/6抑制劑等。其他推薦方案還包括單藥氟維司群、依西美坦聯合依維莫司，和其他靶向治療藥物等。

在該病例中，患者接受了阿貝西利、氟維司群和地諾單抗聯合的系統治療。治療開始三個月后，胸部、腹部和骨盆CT檢查和骨掃描檢查均提示，疾病有所改善。結腸腫物幾乎完全緩解，并觀察到骨轉移及淋巴結轉移征象均有不同程度緩解。