聚焦輔助，與TA同行｜文天夫教授、邢寶才教授：洞見肝癌術后高危復發患者的破局之路

全球肝癌新發病例和死亡病例中，我國占據近50%。2020年全球癌癥數據顯示，我國肝癌的發病和死亡人數分別為41.0萬和39.1萬。與日本原發性肝癌BCLC A期占60%-65%不同，我國多數肝癌患者初診時便已處于中晚期，僅約30%的患者可以接受手術治療^1,2。

文天夫教授介紹，隨著國內頂級中心的先進技術水平不斷提升以及新藥研發的進步，臨床專家發現，中晚期肝癌患者也有機會從手術切除中獲益。相較于外國指南，我國肝癌診療規范對于外科切除的適應證更為廣泛，但這同樣可能帶來較高的術后復發率。數據顯示，HCC經肝切除術后5年復發轉移率高達40%-70%，具有高危因素的HCC患者術后復發率更高，5年復發率高達82%¹。另外，患者肝炎、肝硬化的發展，也使切除術后肝癌患者的預后不良情況“雪上加霜”。因此，術后的高復發率是制約HCC患者5年生存率提高的主要原因，也是外科醫生面臨的重要挑戰之一。

邢寶才教授指出，自上世紀五十年代，數代肝膽外科醫師開始致力于尋找“解決方案”，以打破居高不下的術后復發率對患者生存時間的掣肘。然而，患者術后預后不佳的“魔咒”始終難以破解。直到分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療等更多療法的相繼問世，中晚期肝癌患者終于迎來新的“轉機”。IMbrave150研究的成功，打開了晚期肝癌靶免治療時代的大門。基于IMbrave150研究的陽性結果，臨床專家們開展了“T+A”方案作為術后輔助治療的IMbrave050研究^3,4。

IMbrave050 是一項全球、多中心、開放標簽、隨機III期研究，旨在評估“T+A”方案作為術后輔助治療，對疾病復發風險高的早期HCC患者的療效^3,5。

數據顯示，中位隨訪時間17.4個月時，“T+A”方案對比主動監測可降低28%的肝癌復發或死亡風險。無復發生存期（RFS）獲益在各關鍵臨床亞組（無論是乙肝病毒相關的，丙肝病毒相關的，還是非病毒性肝炎人群）中總體一致。提示了“T+A”方案可有效改善多種病因導致的高復發風險肝癌患者的預后。并且，該方案每3周注射1次，兩種藥物同時注射，使用方便。在數據分析時，關鍵次要終點——總生存期（OS）尚不成熟（7%事件率）。

文天夫教授介紹，對于抗腫瘤藥物而言，OS是追求的終極目標。然而，當生存期延長、難以將 OS 作為主要終點時，RFS可以作為替代終點。IMbrave050研究中，HR=0.72，意味著研究組較對照組可降低28%的復發或死亡風險，患者獲益顯著，但OS數據尚不成熟，RFS替代OS作為該研究的終點也能反映“T+A”輔助治療對于根治性切除或消融術后HCC患者預后的影響。邢寶才教授補充道，腫瘤復發多集中于術后2年內，因此17.4個月的中位隨訪時間可較為有效地監測“T+A”方案輔助治療對RFS的影響。另外，對于術后輔助治療的患者而言，治療方案不僅需在手術獲益基礎上進一步提高患者生存獲益，還要注意治療方案的安全性和生活質量。IMbrave050研究為了降低患者出血風險，在研究設計上，排除了較為嚴重的胃底食管靜脈曲張人群，旨在保障患者的安全性。可以看到，“T+A”方案的安全性特征與該組合兩種治療藥物的已知安全性特征和基礎疾病一致，患者耐受性良好。然而，“是藥三分毒”，免疫檢查點抑制劑也有其獨特的不良反應。邢寶才教授強調，臨床醫師在采用以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎的治療方案時應加強不良事件管理，以實現“早發現、早干預”的目標。在2023年ASCO大會上，IMbrave050的患者報告結局（PRO）分析還顯示，在切除或消融治療后，采用“T+A”方案輔助治療高復發風險HCC患者，不會導致健康相關生活質量（HRQoL）或功能出現具有臨床意義的惡化。對于肝癌術后輔助治療的藥物干預起始時機，文天夫教授建議患者術后3至4周可考慮為患者實施術后輔助治療方案。通常情況下，此時患者肝功能、血液細胞水平等已基本恢復正常，患者更有可能從藥物治療中獲益。文天夫教授還提出，對于晚期肝癌患者的治療，即便是外科醫生，通常也并不推薦首選手術治療。在IMbrave150研究中，中國亞組患者采用“T+A”方案后，中位OS突破了24.0個月，而這部分人群即便行手術治療，往往也難以達到這一效果。

目前，肝癌領域“百花齊放、百家爭鳴”，如何在眾多療法中，選擇更適合患者的方案，還需要綜合考慮患者治療的療效、安全性、患者經濟情況等。從目前的經驗來看，單純使用TKI或免疫治療往往療效有限，聯合療法有望使患者進一步獲益。數據顯示，“T+A”方案的客觀緩解率（ORR）可達30%，而在“T+A”方案的基礎上聯合局部治療有望獲得更高的ORR。目前，更多免疫治療聯合TKI的研究也正在開展中，盡管“幾家歡喜幾家愁”，但這些探索為今后的臨床研究提供了新的思路與方向。

在肝癌領域，臨床相關研究進展很多，但對于如何將陽性的臨床試驗結果轉化到臨床實際工作中，還需要更多理論思考與實踐探索。邢寶才教授介紹，臨床研究取得陽性結果，即提示符合入組標準的患者人群可通過某一治療手段得到更優生存獲益，如IMbrave050研究入組的是接受了手術切除或射頻消融的HCC患者，這些患者存在腫瘤復發的高危因素。對于手術切除患者，高危因素包括：腫瘤直徑>5cm、腫瘤數目超過3枚、血管侵犯（包括微血管侵犯或 Vp1-2型的門靜脈癌栓）、腫瘤差分化；對于消融患者，高危因素包括：腫瘤單發者，直徑2-5cm，或腫瘤數目不超過4枚，腫瘤直徑不超過5cm，這些患者均可通過“T+A”輔助治療獲益。而對于不符合研究入組標準的患者，臨床醫師應謹慎選擇其治療方案，以防止“過度治療或無效治療”。

對于肝癌領域的未來發展，邢寶才教授認為，除疾病預防及早篩早診，規范化診療是未來應進一步強化、探索的方向之一。以術后輔助治療為例，如何通過術后MRD、ctDNA等技術指導后續治療，如何選擇更適合患者的影像學檢查方式，以及如何篩選獲益優勢人群等在未來仍待進一步探討。另外，有研究發現，雙特異性抗體在晚期肝癌系統治療中具有較好的療效及安全性，未來可進一步探索雙特異性抗體等創新療法在輔助治療中的應用前景。

隨著疾病領域不斷取得突破性進展，也吸引著越來越多的學者和醫生投身于相關研究。文天夫教授分享道，盡管目前肝癌治療的手段層出不窮、研究進展不斷更新，但若是臨床醫生沒有真實的用藥體會，則往往無法做到“運用自如”，當然也不會有信心將該方案推薦給患者使用。因此，積累更多肝癌診療實踐經驗不容忽視。

總體而言，靶免治療或局部聯合靶免的綜合治療手段有望改變中晚期肝癌患者的治療格局，為患者帶來更好的生存及生活質量。對于如何篩選優勢人群，如何針對乙肝或丙肝病毒感染進行規范化預防、識別和診治，如何積累更多經驗以全面提升患者獲益，今后仍需進行更多探索。

• 主任醫師/教授，博士生導師

• 華西醫院肝臟外科學科主任

• 四川省學術技術帶頭人

• 中國醫促會常務理事

• 中國醫促會肝膽病學分會主任委員

• 中國醫師協會肝癌專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會肝癌專業委員會副主任委員

• 中國醫師協會外科醫師分會常委

• 四川省腫瘤學會肝癌專業委員會主任委員

• 四川省醫促會肝膽外科專業委員會主任委員

• 四川省醫師協會器官移植分會前會長

• 四川省抗癌協會肝癌專業委員會前主委

• 主持國家135重大專項和國家重點研發計劃子課題、國自然等研究項目

• 發表英語論文110篇（第1或通信）

• 主編《肝細胞癌切除患者全程多學科規范化管理》（人衛社）

• 北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科 主任 主任醫師 博士生導師

• 中華醫學會外科學分會肝臟外科學組 全國委員

• 中國醫師協會結直腸腫瘤分會肝轉移委員會 主任委員

• 中國抗癌協會大腸癌專委會肝轉移學組 副組長

• 中國醫師協會外科分會MDT專委會 副主任委員

• 中國醫促會肝臟外科分會 副主任委員

• 中國研究型醫院協會腫瘤外科委員會 副主任委員

• 北京抗癌協會肝膽胰專業委員會 主任委員