孫濤教授：HER2陽性乳腺癌皮下便捷治療時代已然開啟，未來必將再創輝煌

HER2陽性乳腺癌約占乳腺癌的20-25%，其惡性程度高、復發轉移率高，是預后較差的乳腺癌亞型¹。自曲妥珠單抗問世以來，HER2陽性乳腺癌患者的生存得到了極大的改善。誠然，曲妥珠單抗在抗HER2治療中的基石地位不可撼動，但由于抗HER2治療的持續周期較長，且靜脈輸注具有給藥繁瑣耗時等局限性，因此研發出一種更便捷的藥物改變當前的現狀，是醫生和患者共同的期盼。

在此背景下，曲妥珠單抗皮下制劑應運而生。曲妥珠單抗皮下注射制劑是曲妥珠單抗與重組人透明質酸酶（rHuPH20）二合一固定劑量即用型皮下注射制劑。既往曲妥珠單抗皮下制劑的療效和安全性以及患者的選擇偏好在4項針對HER2陽性乳腺癌患者的關鍵臨床研究中得到了證實：1）針對HER2陽性早期乳腺癌患者的HannaH研究²比較了曲妥珠單抗皮下制劑聯合化療與曲妥珠單抗靜脈制劑聯合化療在（新）輔助治療中的療效。結果表明，接受曲妥珠單抗皮下制劑治療患者血清中曲妥珠單抗藥物谷濃度水平和臨床療效均非劣效于接受曲妥珠單抗靜脈制劑治療的患者，兩組病理學完全緩解率（pCR）分別為45.4%及40.7%；2）SafeHER研究³評估了真實世界中曲妥珠單抗皮下制劑聯合化療輔助治療的安全性和耐受性，其結果顯示曲妥珠單抗皮下注射與曲妥珠單抗靜脈注射已知的安全性特征一致；3）PrefHER研究⁴調查了患者的用藥偏好性，研究結果顯示，86%的患者更偏好于曲妥珠單抗皮下制劑，僅13%的患者更偏好于接受曲妥珠單抗靜脈制劑治療。4）針對HER2陽性晚期乳腺癌患者，MetaPHER研究⁵評估了曲妥珠單抗皮下制劑聯合靜脈帕妥珠單抗和化療中的臨床療效和安全性。研究結果證實此方案的安全性和有效性與曲帕雙靶靜脈制劑組合的歷史研究結果一致。上述研究結果充分支持了皮下給藥不影響曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌患者中的安全性及有效性。并且，曲妥珠單抗皮下制劑可以安全、有效地與帕妥珠單抗靜脈制劑聯合給藥，增加了患者護理的靈活性，更好地滿足了患者和醫護人員的臨床需求。截至目前，曲妥珠單抗皮下制劑已在全球上百個國家或地區獲批。在2022年10月9日，NMPA正式宣布批準了曲妥珠單抗注射液（皮下注射）聯合化療用于治療早期和轉移性HER2陽性乳腺癌患者。

既往曲妥珠單抗采用靜脈輸注的給藥方式，并且需要按照體重給藥，大體重患者需要兩支靜脈制劑。相比之下，曲妥珠單抗皮下注射劑型革新了HER2陽性乳腺癌治療模式，將為乳腺癌患者提供更加靈活便捷、高效安全的個體化治療新選擇。上述研究也表明，曲妥珠單抗皮下制劑固定劑量在不同體重下對pCR率和無事件生存期（EFS）率沒有顯著影響^6,7。 所以對于大體重的患者，曲妥珠單抗皮下制劑固定劑量給藥無需劑量調整，不僅可以保證療效和安全性，還可以最大限度地節省靶向治療花費，進一步減輕患者經濟負擔。

曲妥珠單抗皮下制劑問世后，對臨床實踐產生了諸多積極影響。在實際臨床工作中，我們會優先推薦大體重的患者、工作繁忙且空余時間少的患者，以及靜脈血管條件較差的患者使用曲妥珠單抗皮下制劑，以縮短就醫時間、減少靜脈感染風險。另外，對于僅需要進行單靶治療的低復發風險早期HER2陽性乳腺癌患者，皮下制劑亦為患者提供了更便捷的抗HER2治療。

自從帕妥珠單抗問世以后，其與曲妥珠單抗的聯合治療進一步改善了HER2陽性乳腺癌患者的療效和預后，所以目前曲帕雙靶是HER2陽性早期乳腺癌新輔助、輔助以及晚期乳腺癌一線的標準治療方案。既往曲帕雙靶治療是靜脈給藥，每三周一次。這意味著患者必須每三周到醫院治療一次，長期奔波于醫院給患者生活帶來了諸多不便。其次，靜脈輸注還存在很多局限性，如反復靜脈穿刺給患者帶來不適、增加靜脈感染和堵塞風險，給藥繁瑣耗時增加在院輸液和觀察時長、增加醫療人員工作負擔等。此外，盡管曲妥珠單抗皮下制劑已經上市，但曲妥珠單抗皮下制劑+帕妥珠靜脈制劑的組合也不能完全改善靜脈給藥的局限性，并且劑型轉換不僅增加了醫療人員的工作負擔，也無法最大程度地節約患者就診的時間。因此，曲帕雙靶皮下制劑的研發勢在必行，全新的雙靶皮下制劑治療模式應運而生。

綜合來看，曲帕雙靶皮下制劑具有以下優勢：第一，皮下制劑為固定劑量，不需要進行劑量計算和配置，可使劑量錯誤的風險大大降低，減少藥物浪費，對于護理人員更加友好，可減輕其工作負擔；第二，皮下給藥時間（5~8分鐘）和觀察期（15~30分鐘）更短，可節省患者時間成本，減輕護理人員和醫生的負擔，緩解輸注中心的壓力；第三，皮下給藥創傷更小，不需要留置靜脈輸液通道，安全性更高，減少給藥時靜脈輸注的疼痛和不適，改善患者的治療體驗，并降低長期留置靜脈輸液通道所導致的感染、血栓和靜脈炎風險；第四，皮下給藥方式更為靈活、便捷，可以提升患者的就醫體驗，緩解住院壓力，提升醫院運營效率，節約醫療資源。

隨著曲帕雙靶在HER2陽性乳腺癌新輔助、輔助、晚期治療階段的地位愈加穩固，曲帕雙靶皮下制劑相比曲妥珠單抗皮下制劑的應用場景更為廣泛。很多HER2陽性晚期乳腺癌患者長期應用抗HER2治療，療程最多可達十年，曲帕雙靶皮下制劑無疑更適合抗HER2的長期維持治療需求，可為更多HER2陽性乳腺癌患者帶來獲益。另外，作為固定劑量的組合制劑，曲帕雙靶皮下制劑無需進行劑型轉換及重新配置，可以進一步減少藥物浪費，極大減輕醫生和患者的負擔，是非常利好的新型抗HER2治療藥物。

首先來談談曲帕雙靶皮下制劑相關循證醫學證據。繼曲妥珠單抗皮下制劑后，曲帕雙靶皮下制劑也完成了Ⅲ期非劣效臨床研究：FeDeriCa研究旨在評估曲帕雙靶皮下制劑對比靜脈注射制劑新輔助治療的療效和安全性，結果顯示曲帕雙靶皮下制劑治療在藥代動力學特征和臨床療效（pCR 59.7% vs. 59.5%）均非劣效于曲帕雙靶靜脈制劑⁸。此外，評估患者偏好性的PHranceSCa研究⁹顯示，相對于靜脈給藥，治療的患者中有85％更傾向于曲帕雙靶皮下制劑，主要原因是皮下制劑治療時間更短，且給藥過程更舒適。在傾向于曲帕雙靶皮下制劑的患者中，93％的患者具有“非常強烈”或“相當強烈“的意愿。基于上述研究結果，曲帕雙靶皮下制劑在2020年6月正式被美國FDA批準用于HER2陽性早期和晚期乳腺癌患者，隨后相繼在60多個國家和地區獲批。

其次，與大家分享一下今年相關的最新研究進展。在今年的歐洲腫瘤內科學會乳腺癌年會（ESMO BC）上，PHranceSCa研究公布了長期隨訪數據¹⁰，結果顯示，在接受治療的160例患者中，159例進入繼續治療期，138例選擇曲帕雙靶皮下制劑，21例選擇靜脈制劑，148例完成隨訪。皮下制劑組3年無浸潤性腫瘤復發生存期（IDFS）率為94.17%，總生存期（OS）率為98.71%，與已知的曲帕雙靶靜脈制劑獲益一致，并且安全性與靜脈制劑相比也無顯著差異。該研究進一步支持了HER2陽性乳腺癌患者強烈傾向于皮下制劑治療，并且再次力證了曲帕雙靶皮下制劑療效與靜脈制劑相當，且耐受良好，沒有新的安全性信號。

在西班牙進行的PHaTiMa研究旨在評估新輔助曲帕雙靶聯合化療后達pCR的HER2陽性早期乳腺癌接受輔助治療的時間及醫療資源利用情況¹¹。在ESMO BC公布的結果顯示，在每個治療周期中，曲帕雙靶皮下制劑治療顯著節省了患者的治療時間，以及藥房及護理工作人員制備、給藥的時間；減少了輸液港、三通閥等治療耗材的使用；研究藥物治療的耐受性良好，且與已知的安全性特征一致。上述研究結果表明，在曲帕雙靶治療中，相較于兩種藥物單獨的靜脈給藥方式，復合的固定劑量皮下注射給藥方式更具優勢，可以減少醫療資源浪費而提高醫療保健效率。

圖1 PHaTiMa研究設計

圖2 PHaTiMa研究主要結果1

圖3 PHaTiMa研究主要結果2

乳腺癌的抗HER2治療是一個長期過程，隨著抗HER2藥物的不斷涌現，HER2陽性乳腺癌的臨床實踐也發生了極大改變。曲妥珠單抗皮下制劑的上市開啟了HER2陽性乳腺癌皮下便捷治療時代，曲帕雙靶皮下制劑的加入將進一步豐富臨床治療選擇。中國橋接研究FDChina研究已經證實，在中國乳腺癌患者中，曲帕雙靶皮下制劑與曲帕雙靶靜脈制劑具有相同的療效與安全性¹²。該研究的公布為曲帕雙靶皮下制劑在中國乳腺癌患者中的應用提供了強有力的循證醫學證據，目前藥物已在上市流程中。綜合來看，曲帕雙靶皮下制劑靈活便捷的給藥方式可以很大程度上節約患者的時間成本，提升患者的依從性。與此同時，患者可以到日間病房、社區門診就診，這將進一步提高日間病房及住院的周轉率、發揮基層醫療衛生機構診療服務作用，從而有效提高醫療資源的利用率，再譜HER2陽性乳腺癌診療新華章。

實際上，目前中國乳腺癌患者的基數大，而且乳腺癌發病年輕化的趨勢越來越明顯。年輕乳腺癌患者與老年患者對于生活質量的追求是不同的，曲帕雙靶皮下注射制劑顯然具有靈活用藥的巨大優勢，可以使患者獲得更好的治療體驗，提升患者生活質量，更適合于當代年輕的女性患者。此外，憑借靈活便捷的給藥方式，皮下注射操作更容易被基層醫護人員掌握，有利于醫療資源下沉，讓更多偏遠和基層地區的HER2陽性乳腺癌患者參與到規范化診療中，為患者帶來更多獲益。期待隨著抗HER2治療模式的改變，未來的治療方法能夠更加靈活便捷，并且在HER2陽性乳腺癌治療策略的排兵布陣以及聯合治療方面有更加長足的進步。