?僅僅只是提前發現腫瘤復發嗎？MRD檢測為什么那么火……

微小殘留病灶（MRD)，一種被認為可能提前發現腫瘤復發的生物標志物。盡管已經在血液惡性腫瘤中廣泛應用，但在實體瘤中卻剛剛起步不久。

造成這一區別的原因，是因為MRD的檢測方法主要依靠液體活檢，相比癌細胞大量存在于血液循環中的血液惡性腫瘤，在實體瘤中檢測MRD對技術的要求更高。

盡管相關技術、標準還不成熟，但近兩年MRD的熱度可謂火爆。簡而言之，這是一種“戰未來”的技術，并不只是用來監測復發可能，還與一種癌癥治療的新理念——“進化博弈論”有關。

為什么抗癌藥物總是會耐藥？

在“精準治療”概念還沒誕生的時代，腫瘤醫學專家們一直被一個問題困擾。為什么和其他疾病領域相比，抗腫瘤藥物的治療有效率總是不理想？

事實上，那時候治療癌癥的藥物有效率普遍只有20%左右，5個患了同一種癌癥的病人，可能只有其中一個人用了藥能起到效果。同一種病，同一種藥，療效卻天差地別，到底是哪里出了問題呢？除非——他們患上的其實是不同的癌癥。

后來，隨著基因檢測等手段的發展，醫學專家們給癌癥增加了一個分類標準——分子分型，“精準醫學”的概念也逐漸被接受。

原來，一種癌癥就是一大類疾病，甚至，一個腫瘤病灶里的癌細胞也各不相同。要知道，僅僅1cm3的腫瘤就包含了超過10億個細胞，這些不同族群的癌細胞足夠組成一個龐大的“社會”。

這也就解釋了癌癥為什么總會出現耐藥的問題。

不同的癌細胞族群之間也存在競爭的關系，強勢的族群會限制弱勢族群的發展。我們使用的抗腫瘤藥物往往是“槍打出頭鳥”，針對強勢族群快速消滅它們，表現在療效上就是腫瘤迅速出現了緩解。

然而，在腫瘤的內部，那些原本被強勢族群打壓的弱勢族群，卻在一次又一次的打擊中幸存下來，還因禍得福，獲得了更大的生存空間。

醫學專家們把腫瘤的這種特性稱為“異質性”，而癌細胞在抗癌藥物的“選擇”壓力下出現的耐藥，則是一種“進化”過程。

進化思維如何改變癌癥治療？

你知道嗎？恐龍其實從未被滅絕。隕石降臨后，仍然有一部分體積小的恐龍幸存下來，并逐漸演化成了今天的鳥類——“龍”與“鳳”本是一家。

之所以提這個，是因為當中暗藏了某種隱喻：隕石之于恐龍，就像抗癌藥物之于癌細胞。

長期以來，腫瘤領域的臨床實踐一直由最大耐受劑量（MTD）的概念主導，也就是在人體能夠承受的范圍內盡可能加大藥物的劑量和種類。當我們使用最大耐受劑量來治愈癌癥，就是企圖用“隕石”滅絕身體內的癌細胞。

然而，隕石沒能真正滅絕恐龍，巨無霸們雖然被消滅了，但體積小的恐龍——現在的鳥類，卻最終遍布了整個地球。同樣的，“最大耐受劑量”策略也沒能真正治愈晚期癌癥。

人類對于一個物種如何滅絕的想象，可能是完全錯誤的。然而，在人類看不見的地方，真正的物種滅絕卻無時無刻不在發生。

于是，在部分醫學專家們意識到這一點后，一種運用了“進化博弈論”思維的癌癥治療新理念和范式悄然萌芽，它們被稱為——適應性用藥和滅絕療法。而MRD檢測則是實現這一新理念的“前置技能點”。

MRD檢測如何指導適應性用藥？

20世紀初期，農業中殺蟲劑的使用是以農作物所能承受的最大劑量為標準的，目的是盡可能將害蟲趕盡殺絕。然而，具有抗藥性的害蟲不斷出現，新的殺蟲劑也不斷被研發，人類和害蟲的戰爭進入了類似“軍備競賽”的模式。

后來，“蟲害綜合防治”的概念被提出。人們開始意識到，高劑量的農藥雖然帶來了最佳的短期效果，但也促進了害蟲抗藥性的出現，長期來看并不是最佳的選擇。將時間尺度拉長后，蟲害防治的目標應該是將害蟲種群控制在一定的范圍內，盡管無法完全消除對農作物的損害，但也減少了抗藥性的發生。

這個在農業中發生的故事，可以幫助我們更好地理解“適應性用藥”的理念。

以非小細胞肺的EGFR靶向治療為例，目前已經出現了第三代靶向藥物，治療策略仍然是足量持續用藥，直到腫瘤發生進展。從進化博弈論的角度來看，這樣的做法其實是放棄了作為“棋手”的主動權。

而適應性用藥，就是使治療的應用循環與患者特異性腫瘤內進化動力學同步，從而抑制抗性細胞的增殖并延長對治療的響應。

具體來說，在使用一段時間藥物后，可以通過MRD檢測評估患者體內的腫瘤負荷，對于合適的患者給予“藥物假期”，也就是停藥一段時間。這么做的目的，是將藥物敏感的癌細胞維持在一定水平，既不產生軀體癥狀，同時也限制了抗性細胞的增殖。

圖1：適應性用藥

圖片來源：Gatenby RA, Brown JS. Integrating evolutionary dynamics into cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov;17(11):675-686. doi: 10.1038/s41571-020-0411-1. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32699310.

理論上，如果MRD檢測能夠提供足夠精確、實時的信息，適應性用藥就能延緩耐藥的發生，同時減輕患者治療的負擔。

如何在身體內“滅絕”一個癌癥？

生物學領域有一個概念叫做“滅絕旋渦”，說的是曾經廣泛存在的生物種群數量下降到一定程度時，遺傳、災害等因素就會相互促進，如同旋渦一樣把小種群卷進滅絕的深淵。

這當中包含了兩個關鍵信息：

一，族群還比較小的時候，是滅絕它們的最佳時機；

二，導致族群滅絕的因素往往是接連出現的，如果只是其中某一個因素，都不足以導致滅絕的發生。

“滅絕療法”的概念，正是在一線治療后腫瘤取得緩解，抗性癌細胞族群仍比較脆弱時，積極施加針對抗性癌細胞的治療，從而將其卷入滅絕旋渦。而MRD檢測在滅絕療法中的作用，一方面是定性，了解抗性癌細胞的性質，以采取針對性治療；另一方面是定量，評估身體內腫瘤的負荷。

目前，滅絕療法仍然處在理論階段。如果硬要舉一個例子，那么它類似于目前兒童急性淋巴細胞白血病的治療方式。兒童急性淋巴細胞白血病的治療往往分為多個步驟，在誘導化療結束后立即使用多種不同的藥物進行一系列的后續治療，包括早期強化治療、緩解后鞏固治療、延遲強化治療等。

圖2：滅絕療法

圖片來源：Gatenby RA, Brown JS. Integrating evolutionary dynamics into cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov;17(11):675-686. doi: 10.1038/s41571-020-0411-1. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32699310.

這已經非常接近滅絕療法的理念，并且，目前在急性淋巴細胞白血病中，MRD檢測已經作為危險度分層的標準之一。

總結

作為一個在實體瘤中還比較新穎的概念，微小殘留病灶（MRD）還有很多的不確定。實體瘤中無論是MRD的定義、檢測標準，都缺乏統一的共識，相關研究數據仍待進一步積累。但是，可以預見的未來，MRD或許可以作為一把開啟癌癥治療新范式的鑰匙。

肺癌、乳腺癌、結直腸癌等實體瘤患者有沒有必要進行MRD檢測呢？目前只能說，需要視具體情況而定。

想做MRD檢測，既要有靠譜的開展相關業務的檢測機構，也需要醫生能夠對檢測結果進行解讀，無論缺了哪一塊都是不行的。當然，檢測費用也是一大問題。

相信隨著相關標準的建立，以及檢測技術的進步和普及，實體瘤中MRD檢測能夠真正普惠廣泛腫瘤患者。

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