張力教授團隊：中國原研1類創新藥為ALK陽性晚期NSCLC一線治療帶來新選擇

研究背景

肺癌目前仍然是我國發病率和死亡率最高的一種惡性腫瘤，預計2022年新發病例人數約為87萬，死亡病例人數約為76萬，而非小細胞肺癌是最常見的肺癌病理類型。非小細胞肺癌中，約3~5%為ALK的融合突變所驅動的，盡管其發生率不高，但考慮到我國肺癌患者基數龐大，ALK陽性患者的絕對人數并不少。目前ALK-TKI已經發展至了第三代。

克唑替尼是首個被批準的ALK抑制劑，其療效顯著優于化療。遺憾的是，約一半的患者在使用克唑替尼1年左右會出現耐藥。耐藥機制包括ALK基因的二次突變，EGFR、KRAS等旁路激活，以及病理類型轉化。同時，由于克唑替尼對于中樞神經系統的穿透能力較弱，約50%的患者會出現中樞神經系統轉移瘤的進展。新一代ALK抑制劑即是針對上述問題進行開發，其能夠克服某些ALK二次突變導致的耐藥，同時具有更強的中樞神經系統穿透能力。依奉阿克作為新一代ALK-TKI，對部分ALK二次耐藥突變有效，且具有較強的血腦屏障透過性。本研究旨在探索依奉阿克對比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效及安全性。

研究設計

研究于2019年8月21日開始，共計44家中心參與，納入攜帶有ALK融合突變且既往未經ALK靶向治療的IIIB-IV期非小細胞肺癌患者，既往化療線數需小于2線，研究共計篩選317例受試者，其中264例進入隨機，試驗組（依奉阿克組）131人，對照組（克唑替尼組）133人，至數據觀察截止日（2022年8月31日），試驗組有50例受試者仍接受治療，對照組有28例受試者仍接受治療。

療效數據解讀

主要終點是獨立評審委員會（IRC）評估的PFS。依奉阿克對比克唑替尼的mPFS分別為24.87月與11.60月，HR=0.47（P＜0.0001），依奉阿克降低了53%的疾病進展與死亡風險。由研究者評估的PFS，依奉阿克對比克唑替尼的mPFS分別為28.71月與11.96月，HR=0.42（P＜0.0001），與IRC評估的終點結果相似，同樣顯著獲益。

在所有關鍵亞組分析中，依奉阿克均體現出了優勢，特別是針對基線存在腦轉移的患者，依奉阿克表現出顯著的獲益，HR達到0.36，基線存在可評估腦轉移病灶的受試者CNS-ORR 為78.95% vs. 23.81%，CNS-DoR 為25.82m vs. 7.39m（HR 0.12），且可顯著延緩腦轉移患者疾病進展或降低新發CNS進展風險，基線存在可評估腦轉移病灶的受試者CNS-TTP（至疾病進展時間）為26.68m vs. 6.34m（HR 0.23），所有基線腦轉移病灶的受試者CNS-TTP為30.32m vs. 8.28m（HR 0.31）。

此外，IRC評估的mDoR（25.79m vs. 11.14m，HR=0.50）及研究者評估的mDoR（not reached vs. 12.94m，HR=0.43），依奉阿克也顯著長于克唑替尼。

安全性數據解讀

安全性與對照組及既往同類藥物對比，TRAE、SAE等基本相似，未有新的安全性信號出現。

研究結論

本次臨床研究提示，相比于克唑替尼，依奉阿克可顯著延長患者PFS，且對腦轉移患者效果亦遠優于克唑替尼，其不僅可顯著延緩基線腦轉移受試者的疾病進展，且對基線沒有腦轉移的受試者可顯著降低新發CNS病灶的風險，安全性評估中未顯示新的安全性信號。該臨床研究結果提示依奉阿克將成為ALK陽性非小細胞肺癌患者新的治療選擇。

參考文獻：

Yang, Y., Min, J., Yang, N. et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Sig Transduct Target Ther 8, 301 (2023).