癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網【摘要】 膽道腫瘤發病率逐年上升，整體預后差。臨床上通常以治療目標為導向和臨床分期制訂治療策略。對于早期膽道腫瘤，以外科手術為主，力爭R0切除，結合術中或術后放療、肝內消融、術后化療，采用個體化綜合治療方案。晚期膽道腫瘤患者以全身系統治療為主，包括化療、靶向治療和免疫治療，單一手段療效欠佳，通常需要多種治療的組合。近年來以多學科綜合治療（multi–disciplinary treatment ，MDT）為主的診療模式已經成為膽道腫瘤患者延長生存的重要策略。隨著精準靶向治療以及免疫聯合治療的數據不斷被刷新，膽道腫瘤的治療格局持續改變，迫切需要更加規范、高效的MDT參與到診療過程中以提高診療水平，為此中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會組織專家制定《中國膽道腫瘤多學科綜合治療專家共識》。
【關鍵詞】 膽道腫瘤；多學科綜合治療；專家共識；免疫治療；個體化治療
【Keywords】 Biliary tract tumor; Multi-disciplinary treatment; Expert consensus; Immunotherapy; Individualized therapy
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膽道腫瘤診療現狀
膽道腫瘤主要包括膽囊癌和膽管癌，膽管癌又分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocar cin oma，ECC）。膽道腫瘤發病率位居全球消化道腫瘤第6位，約占所有消化系腫瘤的3%，我國膽道腫瘤發病率呈逐年上升趨勢[1]。膽道腫瘤絕大多數為腺癌，侵襲性強，發現時多為晚期，預后極差，5年存活率＜ 5%[2]。對于早期膽道腫瘤，以外科手術為主，力爭R0切除，結合術中或術后放療、肝內消融、術后化療，采用個體化綜合治療方案。晚期膽道腫瘤患者以全身系統治療為主，包括化療、靶向治療和免疫治療，單一手段療效欠佳，通常需要多種治療的組合。近年來以多學科綜合治療（multi-disciplinary treatment，MDT）為主的診療模式已經成為膽道腫瘤患者延長生存的重要策略。隨著精準靶向治療以及免疫聯合治療的數據不斷被刷新，膽道腫瘤的治療格局持續改變，迫切需要更加規范、高效的MDT參與到診療過程中以提高診療水平，為此中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會組織專家制定《中國膽道腫瘤多學科綜合治療專家共識》。
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膽道腫瘤多學科綜合治療模式的實施
2.1 MDT模式的意義
MDT是匯集各學科最新發展動態及患者全面資料，綜合考慮患者的疾病分期、診療需求、經濟能力及心理承受能力等諸多因素，權衡利弊后制訂出更科學、合理、規范的診療決策，并監督治療方案的執行、定期評估療效及調整方案，從而保證患者獲益最大化[3-4]。
膽道腫瘤病因復雜，異質性強，進展迅速，單一治療手段療效有限。目前精準靶向治療、免疫治療進展迅速，如何將這些新的治療方案進行科學的聯合、序貫、優化，應是MDT討論的重點[5]。執行MDT應遵循定時、定員、定址的原則，執行目的在于 ：①貫徹MDT理念；②制訂個體化治療方案；③了解各學科間彼此領域的工作情況。
2.2 MDT所需學科及人員組成
參與膽道腫瘤MDT的科室主要包括肝膽外科、腫瘤內科、消化內科、放療科、影像科、介入科、超聲科、病理科、營養科等。各科室參加人員應為高年資主治醫師以上級別，人員相對固定，具有豐富臨床經驗和決策能力。
2.3 MDT材料和準備工作
2.3.1 MDT討論所需準備包括基礎設施和病歷資料兩部分。①基礎設施 ：MDT討論專用會議室需具備電子病案和影像學的多媒體閱片設備。②病歷資料 ：患者的病歷資料應包括檢驗、檢查結果，同時存在的內科疾病的診治情況、心肺功能評估結果、術后患者的恢復情況、并發癥發生情況、完整病理學資料（包括分子病理檢測）。
2.3.2 MDT會議開始前由首診醫生準備好電子或紙質病案，準備進行患者的病情匯報。影像科醫生準備影像學資料并預先閱片。病理科醫生準備對患者的病理學結果進行分析講解。
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多學科綜合治療模式下膽道腫瘤的治療策略
3.1 肝內膽管癌和肝外膽管癌、膽囊癌診斷和分期
3.1.1 臨床表現
膽囊癌早期常無癥狀，壓迫膽道可出現梗阻性黃疸；肝內膽管癌患者早期通常無癥狀，較少出現梗阻性黃疸；肝外膽管癌較早出現梗阻性黃疸，表現為濃茶尿、陶土樣便、皮膚瘙癢、黃疸逐漸加深。晚期膽道腫瘤患者可出現肝區或腹背部疼痛、體重減輕、乏力、肝功能損傷等癥狀。
3.1.2 血清學
臨床出現癥狀就診患者建議將腫瘤標志物聯合超聲作為首選篩查方法。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等是膽道腫瘤常用的腫瘤標志物。CA19-9的陽性預測價值高于其他標志物，血清腫瘤標志物檢測僅可作為輔助診斷，不作為確診膽道腫瘤的依據[6]。
3.1.3 影像學
超聲、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發射體層攝影（positron emission tomography，PET）-CT等檢查均作為診斷膽道腫瘤的重要手段，臨床上應根據不同的目的，選用不同的影像學項目。
3.1.3.1 篩查
當患者出現腹部疼痛、黃疸等癥狀，或腫瘤標志物升高時，可通過影像學篩查是否存在膽道腫瘤。超聲檢查簡便、無創、經濟，能夠發現膽道系統是否存在梗阻，以及膽道壁增厚、腫塊，但敏感度相對較低，定性診斷困難[7]。CT平掃成像快，可以發現膽道系統是否存在擴張和較大的占位病變，但對于小病變檢出比較困難，亦難以定性診斷。磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可用于膽道系統的全面觀察，可以檢出膽道系統梗阻，但定性診斷困難，需要結合常規MRI檢查[8]。臨床實踐中可結合具體情況選擇應用。
3.1.3.2 診斷定性
膽道腫瘤臨床常用的影像學定性診斷方法包括超聲、CT、MRI以及PET-CT。超聲造影檢查可以連續動態觀測病灶血供狀態，可用于病灶的定性診斷，但受操作者依賴性和解剖屏障的影響較大。CT和MRI是目前診斷膽道腫瘤的主要影像學手段。膽管癌在動態增強CT常表現為低強化軟組織占位，隨時相延遲強化可逐漸增高，反映其促結締組織增生的特性[9-11]。MRI相對CT具有更出色的軟組織分辨率和多參數成像優勢。膽道腫瘤在MRI T1加權像多表現為低信號，T2加權像表現為高或不均勻信號，MRI彌散加權成像（diffffusion weighted MRI，DW-MRI）常呈高信號[12]。DW-MRI還可以輔助肝內膽管癌導管周圍浸潤亞型的判斷[13]。MRI的不足是檢查時間長，配合欠佳的患者圖像運動偽影大，可能影響病變的顯示[14]。PET-CT對膽囊癌和肝內膽管癌的早期診斷敏感度優于MRI[14]。
3.1.3.3 分期及可切除性評估
CT和MRI在腫瘤TNM分期方面具有相近的效能，聯合多方位成像可提供腫瘤位置與大小、膽管梗阻水平與范圍、臟器及血管侵犯、區域淋巴結轉移及遠處器官轉移等信息，輔助臨床分期[15]。MRI結合DWI和動態增強圖像，在腫瘤TNM分期方面具有顯著優勢，聯合MRCP還可以直觀顯示膽管浸潤程度及梗阻部位[15]。PET-CT評估淋巴結或遠隔器官轉移的效能優于CT和MRI[16]。CT和MRI可顯示膽道腫瘤浸潤臟器和大血管的程度，是評估腫瘤可切除性的首選成像方式[17]。基于CT和MRI檢查的三維可視化成像能夠全方位、多角度顯示膽道系統病灶的位置，評估腫瘤橫向侵犯肝內靜脈、門靜脈、肝動脈的范圍，以及縱向侵犯膽管的長度，有助于術前評估可切除性及切除范圍，合理制訂手術方案[18]。術前利用CT或MRI評估剩余肝容積可以降低術后肝功能不全發生率和死亡率，提高手術安全性。
3.1.4 病理學
病理組織學和/或細胞學檢查是確診膽道腫瘤的“金標準”。標本類型 ：活檢組織病理學標本（包括 ：引流物膽汁脫落細胞、超聲或CT引導下穿刺活組織）和手術切除標本。方法 ：內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholan -giopancreatography，ERCP）和經皮穿刺肝膽道造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）可采集膽汁進行細胞學檢查作為膽道腫瘤病理診斷的首選方法，但敏感度較低[19]。細胞學陰性并不能排除惡性腫瘤，此時可加做超聲內鏡或ERCP引導下的細針吸取細胞學檢查（fifine-needle aspiration cytology，FNAC）明確診斷。對于有典型影像學表現、符合臨床診斷標準以及計劃行手術切除的患者，較少建議活組織病理學檢查[20]。獲得的病理標本均應行免疫組織化學染色（immunohistochemistry staining，IHC）套餐檢查，如 ：Heptocyte、Ki-67、Arg-1、CK19、CK7、GCC-3、HNF-1β、MUC-1，用于診斷和鑒別診斷。利用IHC進行常見的鑒別診斷有[21] ：膽道腺癌CK7和CK19陽性、CK20陰性；鱗狀細胞癌P40、P63+；神經內分泌癌Sny、CgA+ 。IHC還可以提供部分靶向治療或免疫治療的依據，如 ：c-MET、EGFR、HER-2、PD-L1、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6等。分子檢測[22-23]建議包括BRAFV600E突變、FGFR融合或重排、IDH1突變、RET擴增、HER-2擴增、HRD（BRCA1/2）、PI3K/mTOR、c-MET、NTRK融合等，可為患者提供選擇抗腫瘤藥物的方向。
3.2 可手術肝內膽管癌和肝外膽管癌、膽囊癌術前評估和手術規劃
3.2.1 MDT評估
MDT專家團隊需要根據患者的血清學檢查、影像學檢查及病理檢查結果進行診斷，并進一步行腫瘤TNM分期。對于無法獲取病理檢查的患者，可以根據腫瘤標志物結合影像學檢查予以臨床診斷。MDT評估包括有效性評估和安全性評估。有效性評估以能否達到腫瘤R0切除為原則[24-25]。一般安全性評估主要包括評估腫瘤與大血管、膽管及周圍臟器的解剖關系。如果是肝內膽管癌或肝門部膽管癌，還需要注意保留足夠的功能性剩余肝臟體積[26-27]。評估的方式主要有影像學評估和肝臟代償功能評估。在影像學方法中，增強CT和MRI是評估腫瘤部位、侵犯范圍，有無血管受侵及轉移的有效手段；MRCP可以無創地顯示膽道分支情況及受侵范圍；B超能夠引導經皮膽管穿刺引流，但不能精確定位膽管梗阻部位；PET/CT對惡性腫瘤的特異性較高，可以在CT或MRI無法判斷時用于評估患者有無淋巴結或遠處轉移[28-29]；超聲內鏡能更好地觀察遠端膽管腫瘤及周圍血管受侵情況，并能引導對可疑病灶行穿刺活檢[30]；ERCP和PTC檢查可在行膽道造影的同時行膽道引流，以減輕梗阻性黃疸，也能夠獲取組織或膽汁標本，但其病理結果假陰性率較高[31]。對肝臟代償功能的評估方法主要包括肝功能檢查、肝功能Child-Pugh分級、活動性肝炎檢查、吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）15 min滯留率檢查、剩余肝臟體積和質量評估，以及功能性剩余肝臟體積評估[32-33]。對于無基礎肝病患者，剩余肝臟體積（future liver remnant/standard volume，FLR/SV）≥ 30%即可維持術后肝臟代償功能；而肝硬化患者要求剩余肝臟體積（FLR/SV）≥ 40%[34]。經過MDT評估后，可將患者分為可切除、潛在可切除和不可切除三類。可切除膽道腫瘤為能夠通過根治性手術，一期實現R0切除的膽道惡性腫瘤。潛在可切除膽道惡性腫瘤的定義為不能保證一期R0切除，且符合以下影像學特征（至少滿足以下1種）的膽道惡性腫瘤 ：①肝十二指腸韌帶及腹膜后轉移淋巴結可根治性切除；②肝門部膽管癌或肝內膽管癌或膽囊癌累及門靜脈或/和肝動脈，和/或肝靜脈/下腔靜脈，需聯合血管切除重建；③遠端膽管癌累及門靜脈和/或肝動脈和/或腸系膜上動脈需合并血管切除和重建；④肝內膽管癌伴多灶（≤ 3灶），所有灶均位于肝臟單側；⑤膽囊癌伴結腸和/或十二指腸受累，需聯合臟器切除。其余的患者均為不可切除的膽道惡性腫瘤。
3.2.2 膽道惡性腫瘤的手術治療
可切除的膽道惡性腫瘤應實施根治性手術治療，潛在可切除的膽道惡性腫瘤經MDT討論后，如專家認為患者能從手術中獲益，也可以直接進行手術治療。手術切除的范圍及方案應根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系統（2017年第8版），肝門部膽管癌可以根據Bismuth-Corlette分期進行規劃[35]。如果腫瘤直接侵犯至血管、胃腸道和腎上腺等器官，若能達到R0切除，聯合血管和周圍器官的整塊切除也可延長患者的生存時間[36]。當腫瘤侵犯肝總動脈、門靜脈主干、同時侵犯肝左右動脈、同時侵犯門脈左右支、有遠處淋巴結轉移或者遠處轉移性病變時，則無法行根治性手術切除[37]。
對于腫瘤轉移高危的患者可在開腹手術前行腹腔鏡探查，能夠發現微小的肝臟及腹腔轉移灶，避免開腹手術[38]。術中建議根據不同的腫瘤部位和類型行區域淋巴結清掃[24,39-41]。對疑似有淋巴結轉移者，應根據術中淋巴結快速冰凍病理檢查的結果決定是否行擴大淋巴結清掃[42]。對于術前伴有梗阻性黃疸的膽道腫瘤患者，術前減黃能夠提高患者手術的安全性和耐受性。當肝門部膽管癌患者的血清總膽紅素＞ 200 μmol/L，需行大范圍肝切除時，應行術前保留側肝臟的膽管引流，對肝功能差、黃疸指數高的患者可實施多支膽管引流[43-45]。對于遠端膽管癌，如果減黃指標[年齡×3 ＋總膽紅素值（μmol/L）] ＞ 380[46-47]，建議行術前減黃，引流方式優先選擇內鏡逆行鼻膽管支架[48-49]。術前減黃的時間和手術時機的選擇需經過肝膽外科、消化內科、影像科、超聲科的MDT討論，建議減黃時間以使肝功能顯著改善或基本恢復正常為宜，而不設置具體的減黃時限[45]。對于剩余肝臟體積不足或處于臨界狀態的患者，可在保留側肝臟行膽道引流后，通過患側門靜脈栓塞來促進保留側肝臟的代償性增生，以避免擴大肝臟切除術后發生肝衰竭的風險，使患者獲得腫瘤切除的機會[50-52]。
3.3 可切除的膽道惡性腫瘤的圍手術期治療
3.3.1 新輔助治療
目前缺乏隨機對照的Ⅲ期臨床試驗來證實可切除的膽道腫瘤能夠從新輔助化療中獲益，可推薦適當的患者參加臨床試驗。新輔助化療可選擇的方案包括 ：吉西他濱＋順鉑＋白蛋白紫杉醇，5-氟尿嘧啶（5-FU）＋奧沙利鉑，卡培他濱＋奧沙利鉑，吉西他濱＋卡培他濱，吉西他濱＋順鉑，5-FU ＋順鉑，卡培他濱＋順鉑，吉西他濱＋奧沙利鉑。對于體能狀況良好的患者，可以考慮吉西他濱＋順鉑＋白蛋白紫杉醇的三藥聯合的化療方案。對于肝內膽管癌，如 ：①肝內病灶長徑≤ 6 cm；②肝內病灶及淋巴結轉移在手術切除范圍內；③無肝內及肝外播散轉移，可考慮行新輔助放療。對于可切除腫瘤的新輔助免疫治療及新輔助化療聯合免疫治療尚未見報道，可參考潛在可切除和晚期膽道腫瘤推薦的化療聯合免疫治療方案，在充分考慮患者生存獲益和治療相關不良反應的基礎上，經MDT討論后酌情使用。
3.3.2 術后輔助治療
根據患者術后切緣情況，分為R0、R1和R2切除。若患者達到R0切除建議輔助化療。根據BILCAP研究[53]建立了卡培他濱輔助治療的模式，但是該研究意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群并未達到主要終點。根據JCOG-1212研究[54]新增S1作為輔助治療的方案。若患者R1/R2切除，建議MDT討論后續治療決策。若轉化治療成功后手術的患者，圍手術期方案和時間暫無循證醫學證據，建議結合患者耐受性和既往方案療效和安全性、一般狀況等進行MDT討論。
3.3.3 潛在可切除膽道腫瘤的轉化治療
對于潛在可切除膽道腫瘤，MDT根據患者的一般情況，療效和耐受性經討論后決定轉化治療方案、治療周期和手術時機。具體轉化治療方案可參考晚期腫瘤的系統治療，對于體能狀況良好的患者，可以考慮吉西他濱＋順鉑＋白蛋白紫杉醇的三藥聯合的化療方案[55]。一項針對不可切除患者的GAP臨床研究顯示，吉西他濱＋白蛋白紫杉醇＋順鉑聯合方案的客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達45%，20%的患者治療后接受了R0切除手術[55]。2022年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上NEO-GAP研究報道了30例可切除的高危肝內膽管癌患者（腫瘤長徑＞ 5 cm，多發病灶，影像學可見大血管侵犯和淋巴結累及）接受吉西他濱＋順鉑＋白蛋白紫杉醇聯合方案后，其中23例接受了手術切除，ORR為23%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為90%。
化療聯合靶向治療和免疫治療在潛在可切除膽道腫瘤中獲得了良好的ORR和R0切除率，但結果主要來自前瞻性Ⅱ期研究，臨床意義仍有待考量。2021年ASCO年會報道了特瑞普利單抗＋侖伐替尼＋ GEMOX用于30例不可切除的局部晚期肝內膽管癌患者，ORR為80%，DCR為93.3%，其中3例患者降期后接受手術治療。2022年歐洲腫瘤內科學會（European Society of Medical Oncology，ESMO）年會報道了替雷利珠單抗聯合侖伐替尼及GEMOX方案用于25例潛在可切除局部晚期膽道腫瘤的Ⅱ期研究，ORR為56%，DCR為92%，其中13例（52%）患者降期后接受R0切除手術。
對于潛在可切除的膽道腫瘤行新輔助放化療的臨床意義仍存在爭議，目前證據多來自小樣本回顧性研究。現有研究顯示，對潛在可切除的膽道腫瘤行術前新輔助放化療可以達到降期，提高R0切除率，延長生存期[56-60]。放療靶區建議參考治療前影像學資料，確定可視的腫瘤區域（原發腫瘤和轉移淋巴結），可適當外擴，將高危的淋巴結引流區包括在內。術前放療劑量可考慮DT 40 ～ 45 Gy，單次1.8 ～ 2.0 Gy。同步化療的方案首選推薦氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）方案為主，吉西他濱也可以考慮與放療同步應用[56-59]。新輔助放療的時機，建議在MDT討論后實施。
3.4 不可手術膽道腫瘤綜合診療
對于不可手術根治的肝內及肝外膽道腫瘤患者，需要MDT討論治療決策。根據患者的癥狀、一般狀況、腫瘤負荷和生物學行為及基因狀態制訂個體化的治療方案。對于體力活動狀態（performance status，PS）良好（PS評分≤ 2分）的患者給予全身性系統治療，潛在可切除有望轉化為可切除的患者采取轉化治療方案，治療后進行療效評價并由MDT團隊評估轉化是否成功和商議手術治療的指征和時機。對于PS評分較差的患者給予最佳支持治療。
3.4.1 一線抗腫瘤全身系統治療
3.4.1.1 度伐利尤單抗（PD-L1）聯合吉西他濱和順鉑作為首選方案全球多中心、雙盲、Ⅲ期臨床研究（TOPAZ-1）證實了一線度伐利尤單抗[程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）]聯合GemCis較GemCis治療改善晚期膽道腫瘤患者的總生存（overall survival，OS），中位OS時間分別為12.9個月和11.5個月（HR ＝ 0.76，P ＝0.021），ORR由18.7%提升至26.7%[61-62]。其中亞組分析顯示，亞洲人群的OS時間達到13.6個月，降低死亡風險接近30%。中位無進展生存（progr essionfree survival，PFS）進展風險相比全球的25%，亞裔人群進展風險下降33%[63]。
3.4.1.2 吉西他濱為主的聯合化療方案同樣可作為標準方案選擇
包括吉西他濱聯合順鉑（GC）和吉西他濱聯合替吉奧（GS）。ABC-02研究支持GC是晚期膽道腫瘤的標準一線治療方案[64]。GC較單藥吉西他濱（G）延長OS時間3.6個月（11.7個月∶ 8.1個月，P ＜ 0.001）。GC組患者的中位PFS時間為8.0個月，而G組為5.0個月。日本公布的JCOG1113/FUGA-BT研究（354例）結果表明晚期膽道腫瘤患者一線使用GS方案非劣效于GC方案[65]。
3.4.1.3 其他方案選擇
（1）三藥化療 ：白蛋白紫杉醇聯合順鉑和吉西他濱（GAP）目前是緩解率最高的方案。GAP三藥聯合方案一線治療晚期膽管癌中位PFS時間為11.8個月，中位OS時間為19.2個月，ORR為45%，DCR為84%。但因證據級別不足，三藥不良反應較兩藥有所增加，目前不作為首選推薦。若患者一般狀況良好，轉化意愿強烈的患者可選擇此方案。
（2）PD-1抑制劑聯合化療為主的方案成為近年來的熱門探索方向。現有的臨床試驗體現出一定的抗腫瘤效應，KEYNOTE-966研究是關于帕博利珠單抗聯合GC治療晚期膽道腫瘤的隨機雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究，近期已經公布結果。與GC聯合安慰劑相比，GC聯合帕博利珠單抗可以顯著改善患者的OS（中位OS時間分別為12.7個月∶ 10.9個月，HR ＝ 0.83，95%CI：0.72 ～ 0.95，單側P ＝0.0034[66]。其他已公布的PD-1抑制劑聯合化療的Ⅱ期臨床試驗包括卡瑞利珠單抗聯合吉西他濱和奧沙利鉑（GEMOX）、卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4（NCT03092895）、納武利尤單抗聯合GC、特瑞普利單抗聯合GS研究結果顯示，中位PFS時間為4 ～7個月，中位OS時間約為15個月，ORR為9.4% ～37%[67–69]。恩沃利單抗聯合GEMOX一線治療膽道腫瘤的Ⅲ期隨機臨床研究在研中。
（3）其他免疫聯合方案初步嘗試。①免疫聯合靶向 ：侖伐替尼聯合特瑞普利單抗一線治療晚期肝內膽管癌的一項單臂、Ⅱ期研究中31例經病理學確診的肝內膽管癌患者ORR為32.3%、DCR為74.2%。中位DOR、PFS、OS尚未達到[70]。②免疫聯合靶向＋化療 ：目前有Gemox化療聯合特瑞普利單抗和侖伐替尼作為晚期肝內膽管癌的一線治療Ⅱ期臨床試驗，30例患者中ORR達80%，DCR達93.3%[71]。信迪利單抗和安羅替尼聯合GC方案一線治療晚期膽管癌的Ⅱ期臨床研究（SAGC）結果顯示，信迪利單抗和安羅替尼聯合化療組和單純化療組的1年OS率分別為52.5%和36.3%（P ＝ 0.437）[72]。
3.4.1.4 微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷特殊人群的治療
近年來臨床研究提示，微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）/錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）晚期實體瘤對于免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）治療體現出顯著獲益。KEYNOTE-158研究納入22例既往治療失敗的MSI-H/dMMR膽道腫瘤患者接受帕博利珠單抗治療，其中2例完全緩解（complete response，CR），7例部分緩解（partial response，PR），ORR為40.9%，中位PFS時間為4.2個月，中位OS時間為24.3個月[73]。CN006研究中納入3例既往治療失敗的MSI-H/dMMR膽道腫瘤患者接受恩沃利單抗治療，其中1例達到PR，PFS時間長達3年[74]。參考后線治療數據，結合其他MSI-H/dMMR腫瘤的免疫治療效果，對于MSI-H/dMMR的膽道腫瘤患者建議一線行含免疫檢查點抑制劑治療的方案（帕博利珠單抗和恩沃利單抗）。
3.4.2 二線抗腫瘤治療經
一線治療失敗后的患者，根據基因檢測結果及其一般狀況，由MDT討論后制訂下一步治療策略。因目前二線抗腫瘤治療有效率有限，建議以MDT為主的綜合治療策略，包括全身化療、靶向治療、免疫治療及局部治療的共同參與的綜合方案。
3.4.2.1 化療
mFOLFOX方案基于回顧性分析和Ⅱ期ABC-06臨床研究結果作為晚期膽管癌的二線化療治療方案選擇[75]。XELIRI[76]和FOLFIRI[77]在晚期膽道腫瘤的二線治療中具有的良好生存獲益和耐受性也可作為二線治療的可選方案。多項研究顯示晚期膽管癌二線化療的平均PFS時間為3.2個月，OS時間為7.2個月，ORR為7.7%左右[78]。
3.4.2.2 靶向治療
目前已有靶向針對IDH基因、成纖維細胞生長因子受體（fifibroblast growth factor receptor，FGFR）通路、HER-2基因、RAS/RAF/MEK/MAPK通路等大量的分子靶向治療的臨床試驗正在開展，故推薦一線治療失敗的患者進行二代測序（next-generation sequencing，NGS），特別是針對特殊位點的檢測 ：IDH1突變、FGFR融合或重排、HER-2擴增、BRAFV600E突變、NTRK融合、RET擴增、HRD（BRCA1/2）、PI3K/mTOR。
（1）IDH1基因突變 ：IDH1基因突變在肝內膽管癌中的發生率為10% ～ 23%[79]。ClarIDHy Ⅲ期研究初步結果 ：艾伏尼布改善IDH1突變膽管癌患者生存，與安慰劑組相比，使用艾伏尼布的IDH1突變的膽管癌患者PFS時間更長（2.7個月∶ 1.4個月）[80]。
（2）FGFR2融 合 突 變 ：據 報 道， 肝 內 膽 管癌中有13% ～ 20%的患者攜帶FGFR2融合突變。①FIGHT-202 Ⅱ期研究，FGFR2抑制劑佩米替尼在FGFR2基因融合或重排患者中，中位PFS時間達到6.9個月，中位OS時間達21.1個月，PFS和OS均遠長于其余患者[81]。中國橋接研究（CIBI375A201）結果顯示，在30例可評價療效的受試者中，15例經獨立審查委員會（Independent Review Committee，IRC）評估得到確認反應，ORR為50%。②一項Ⅱ期臨床研究（CBJG398X2204）結果顯示，FGFR2抑制劑infifigratinib治療既往經治且含有FGFR2融合或重組的膽道腫瘤患者的ORR為23.1%，DCR為84.3%[82]。
（3）HER-2過表達/擴增 ：HER-2過表達、基因擴增在膽囊癌、ECC和ICC中分別約為19.0%、17.4%和4.8%[83]。①MyPathway研究膽道隊列接受抗HER-2治療曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療，ORR為23%，DCR為51%，中位緩解持續時間達到了10.8個月[84]。②關于HER-2靶點新型的抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugate，ADC）trastuz umab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）在Ⅱ期研究（HERB研究）結果顯示其ORR為36.4%，中位PFS時間為5.1個月，中位OS時間為7.1個月。③neratinib靶向HER-2突變陽性晚期膽道腫瘤第二階段SUMMIT籃子試驗的最終結果顯示ORR為16%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為28%，中位PFS時間為2.8個月，中位OS時間為5.4個月[85]。④曲妥珠單抗聯合FOLFOX方案治療吉西他濱/順鉑治療失敗的HER-2陽性膽道腫瘤 ：韓國癌癥研究組的多中心Ⅱ期試驗（KCSGHB19-14），研究發現曲妥珠單抗聯合mFOLFOX治療吉西他濱/順鉑治療失敗的HER-2陽性膽道腫瘤的ORR為29.4%[86]。
（4）BRAF突變 ：膽道腫瘤中的BRAF突變不同部位頻率差異很大，最常見的BRAF基因變異是V600E突變[87]。一項Ⅱ期研究顯示在BRAF突變膽道腫瘤中使用曲美替尼（MEK抑制劑）聯合達拉非尼（BRAF抑制劑）治療，ORR達到了47%，顯示出MEK/BRAF雙重抑制劑在BRAF突變膽管癌中的治療前景[88]。
（5）RET融合突變 ：RET突變在膽管癌中罕見，但也存在約1%的檢出率。Ⅰ/Ⅱ期ARROW臨床研究中，23例可評估的RET融合實體瘤患者，接受pralsetinib治療后，ORR達到57%（其中3例膽管癌患者中2例達到緩解）[89]。
（6）NTRK融合 ：膽道腫瘤中NTRK融合發生率較低，約為0.36%。但該融合突變的患者接受相應的靶向治療可獲得非常好的緩解。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批準NTRK抑制劑拉羅替尼用于具有NTRK基因融合的轉移性或不可切除實體瘤患者，總緩解率高達75%[90]。另一項臨床研究顯示在54例NTRK基因融合陽性的局部晚期或轉移性實體瘤患者中（包括1例膽管癌患者），接受恩曲替尼治療的ORR達到57%，CR達7.4%。對于在基線存在中樞神經系統轉移的患者，恩曲替尼治療顱內患者ORR為50%[91]。3.4.2.3 免疫單藥或免疫聯合治療免疫單藥或免疫聯合在二線治療證據級別并不充分，可作為探索嘗試。免疫單藥用于二線及后線治療有效率有待進一步提高。帕博利珠單抗或納武利尤單抗單藥治療的晚期膽道腫瘤二線結果顯示ORR為5.8%～22.0%；中位PFS時間為2.0 ～ 3.7個月，中位OS時間為7.4 ～14.2個月[92]。雙免疫治療體現出一定抗腫瘤活性，但其帶來的不良事件增加。如納武利尤單抗＋伊匹木單抗方案、D ＋ T75方案（度伐利尤單抗1500 mg ＋tremelimumab 75 mg）[93]。免疫聯合抗血管生成藥物如LEAP-005膽道隊列中帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療顯示出10%的ORR，DCR為68%，中位PFS時間為6.1個月，中位OS時間為8.6個月[94]。安羅替尼聯合TQB2450在Ⅰb期臨床研究中同樣顯示出良好的療效和耐受性[95]。
3.4.3 三線抗腫瘤治療
三線治療應以MDT為主同時結合系統和局部治療，MDT討論根據患者綜合情況制訂繼續抗腫瘤治療方案或者支持治療。晚期膽道腫瘤的局部治療包括放療、經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動脈灌注化療、射頻消融、釔90、肝移植等，但局部治療在晚期膽道腫瘤中的應用尚無大型Ⅲ期臨床試驗的數據支持。臨床上結合患者癥狀和一般狀況，根據MDT會診意見，在特定篩選人群中根據經驗和可行性可予以姑息性局部治療。治療目的是緩解患者癥狀，延長生存。
3.4.4 并發癥處理
及時識別和管理并發癥可有效避免臨床惡化并延長生存。阻塞性黃疸是最常見的并發癥，可采用經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或者ERCP引導下支架置入術，需要監測膽汁引流情況或膽管炎。胃出口梗阻可考慮十二指腸支架植入術（偶可能需要旁路手術），胰管梗阻應通過開始胰酶替代治療以恢復消化功能。腫瘤導致的消化道出血癥狀經內科保守治療無效時，可予以積極的內鏡下止血。肝功能差的患者予以保肝處理。門靜脈癌栓可予以局部姑息性放療，大量腹水可給予腹腔引流及腹腔灌注化療。腫瘤導致的疼痛，如腹膜后淋巴結轉移、骨轉移，建議予以放療。
3.5 營養支持及護理
3.5.1 營養支持根據膽道腫瘤圍手術期、放化療、腫瘤終末期的適應證要求，遵循營養“五階梯”治療原則 ：首先選擇營養教育，然后依次向上晉級選擇口服營養補充、全腸內營養、部分腸外營養、全腸外營養[96]，并參照歐洲臨床營養與代謝協會（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南建議，當下一階梯不能滿足70%目標能量需求3 ～ 7 d時，應該選擇上一階梯[97]。
3.5.2 藥物不良反應的護理管理
骨髓抑制的護理。①白細胞減少 ：保持口腔衛生，每日餐前餐后淡鹽水漱口，遵醫囑使用升白細胞藥物，白細胞＜ 1.0×109/L時進行保護性隔離，病房每日用紫外線照射消毒。②血小板減少 ：囑患者臥床休息，減少活動，避免磕碰。③口腔潰瘍 ：隨時詢問患者口腔黏膜有無破損及疼痛，囑患者多飲水并保持口腔清潔衛生，經常用淡鹽水漱口。對已出現口腔潰瘍的患者可在漱口液（如苯扎氯銨溶液、康復新液）中加入利多卡因，減輕局部疼痛，利于患者進食[98]。
消化道不良反應的護理，根據患者的需求和病情需要調整飲食結構，進食以少量多餐、飲水以少量多次為宜。禁食刺激性食物和難以消化的食物。應以高熱量、高蛋白、低脂、富含維生素、易消化的流質或半流質飲食為主[99]。
皮疹的護理：指導患者采用溫水洗浴，使用溫性保濕；穿寬松、柔軟的棉質衣服和舒適的鞋襪；盡量減少陽光照射；定期修剪指/趾甲；清潔家居/餐具、洗衣時需戴保護性手套；避免頻繁洗手/洗浴；避免接觸過冷或過熱的物體；出現皮疹時忌用手擠壓。出現干燥癥時不在寒冷、干燥或高溫天氣外出；手足綜合征患者應告知其盡可能將皮膚暴露在溫濕度適宜的空氣中，禁忌陽光直射，避免極端的溫度、壓力和皮膚的摩擦，指甲邊出現壓痛、熱痛、紅腫等狀況，可用金銀花泡足或手，然后外涂莫匹羅星軟膏等藥物[100-101]。
3.5.3 膽道腫瘤并發癥的護理
①膽道感染 ：觀察患者發熱情況，更換引流管（袋）應嚴格無菌操作，保持敷料及引流管周皮膚清潔，遵醫囑使用抗生素[102]。②膽汁漏 ：觀察患者畏寒發熱，劍突下及右上腹壓痛、反跳痛等臨床癥狀，保持引流管通暢，減少膽汁在腹腔內的積聚；注意保持周圍皮膚的清潔干燥，引流口可涂氧化鋅軟膏或鞣酸軟膏保護[103-105]。③膽道出血：觀察患者腹痛、腰背部疼痛、血壓下降、心率加快等癥狀，應及時報告醫生，遵醫囑給予止血處理措施[106]。④患者出現氣胸、胸腔瘺和血胸癥狀時，給予監測生命體征、吸氧、胸腔穿刺、改善呼吸循環癥狀等措施[103]。
3.5.4 舒緩療護
對患者進行舒緩療護的實施方法包括 ：①明確舒緩療護患者。②評估患者癥狀，推薦使用埃德蒙頓癥狀評定量表（the Edmonton symptoms assessment scale，ESAS），該量表可評估患者的疼痛、抑郁、焦慮、惡心、睡眠、食欲、健康狀況、活動度等狀態，護理人員可對患者的狀態進行量化評估，制訂個性化的舒緩療護措施。③制訂實施舒緩療護措施，可采用疼痛照護、人文關懷、哀傷輔導、死亡教育等方法；應涉及患者的心理、精神、社會、文化、倫理法律等方面；護理人員應充分尊重患者的選擇。④根據患者病情的進展對實施的措施進行持續改進。⑤患者死亡后的喪親服務。護理人員應以患者為中心，滿足膽道腫瘤患者及其家屬心理及精神方面的需求[107-108]。
4
總結
本共識是針對難治性、復雜性膽道腫瘤的治療所趨。隨著對膽道腫瘤認識的深入，順應時代治療前沿，結合已有的治療現狀，提出了針對我國國情的共識。在MDT診療決策的指導下，使得更多患者能從MDT中獲得生活質量的提高和生存時間延長。
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