肝膽腫瘤 | 區域淋巴結陽性比對膽囊癌預后的影響

膽囊癌是指源于膽囊黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，是膽道系統中最常見的惡性腫瘤，約占膽道惡性腫瘤的80%。膽囊癌缺乏特異性癥狀，早期診斷困難。根治性切除是膽囊癌患者唯一可能治愈的方法，但膽囊癌惡性程度高，進展迅速，大部分患者確診時已無手術機會，根治性切除率僅有30%。膽囊癌預后較差，患者的5年生存率僅為5%~10%。有研究表明，淋巴結轉移是膽囊癌最常見的轉移方式，也是膽囊癌預后的獨立危險因素，一旦發生淋巴結轉移，預后極差。淋巴結陽性比(positive lymph node ratio, LNR)是指陽性淋巴結數目與清掃的淋巴結總數的比值，其已被證實是胃癌、肝內膽管癌等消化道腫瘤預后的獨立影響因素，但其對膽囊癌預后影響的相關研究較少。在本研究中，我們收集了53例行根治性切除膽囊癌患者的臨床和隨訪資料，分析了區域LNR與患者預后的關系，探討了LNR在膽囊癌預后評估中的價值。

資料與方法

1．病例資料：

納入標準：(1)行標準膽囊癌根治術或擴大根治術，術后病理證實為膽囊癌；(2)行區域淋巴結清掃(包括沿膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管分布的淋巴結)，并且清掃數目>3枚，術后病理證實區域淋巴結轉移陽性；(3)達到R0切除；(4)臨床病理及隨訪資料完整。排除標準：(1)術前接受過放療、化療、靶向治療、免疫治療等抗腫瘤治療；(2)有遠處轉移，包括區域淋巴結以外的淋巴結轉移；(3)意外膽囊癌行補救性根治術；(4)伴有其他惡性腫瘤；(5)圍手術期死亡者；(6)因其他原因死亡者。2012年5月至2020年12月寧波大學附屬李惠利醫院肝膽胰外科收治并經術后病理證實的膽囊癌患者共212例，行根治性切除術(不包括單純膽囊切除)137例，其中74例存在淋巴結轉移。最終有53例患者符合入組標準，其中男20例，女33例，年齡(64.5±9.9)歲。

2．手術方式：

(1)標準根治術：包括肝4b+5段或距膽囊床2 cm以上的楔形切除聯合區域淋巴結清掃。(2)擴大根治術：右半肝、右三葉或聯合其他直接受侵臟器一并切除。

3．隨訪：

術后對患者進行定期隨訪，隨訪內容包括患者一般情況、術后有無輔助化療、復發及死亡情況。復發以影像學檢查發現新病灶為準，單純的腫瘤標志物升高不作為復發的依據。常規影像學檢查包括腹部增強CT或MRI，當腫瘤標志物持續升高而常規影像學檢查未發現復發病灶，則行PET-CT檢查。隨訪截至2021年3月1日，隨訪時間為2~105個月，中位隨訪時間為9個月，無失訪患者。

4．統計學方法：

應用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線確定LNR預測膽囊癌患者術后存活狀態的最佳界值。計數資料的兩組間比較采用χ²檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組生存率的比較采用Log rank檢驗，預后影響因素的多因素分析采用Cox比例風險模型回歸分析，檢驗水準α＝0.05。

結 果

1．膽囊癌患者區域淋巴結轉移情況：

53例患者共清掃區域淋巴結417枚，其中144枚淋巴結陽性，陽性率為34.5%。ROC曲線分析顯示，LNR預測膽囊癌患者術后存活狀態的ROC曲線下面積為0.692(95%CI：0.539~0.844)，約登指數最大取值為0.345，此時對應的LNR最佳臨界值為0.33( 圖1 )，其評估術后存活狀態的靈敏度為59.5%，特異度為75.0%。以0.33為界值，將53例患者分為低LNR組(LNR≤0.33)和高LNR組(LNR>0.33)，分別有28例和25例。低LNR組每例患者清掃區域淋巴結4~20枚，中位數為8枚，共清掃區域淋巴結228枚，其中47枚淋巴結陽性，陽性率為20.6%。高LNR組每例患者清掃區域淋巴結4~18枚，中位數為6枚，共清掃區域淋巴結189枚，其中97枚淋巴結陽性，陽性率為51.3%。

2．低LNR組和高LNR組患者臨床病理特征比較：

兩組患者的性別、年齡、CA19-9、癌胚抗原、是否合并膽囊結石、手術方式、腫瘤T分期、腫瘤分化程度、肝門部血管侵犯、神經侵犯和脈管癌栓差異均無統計學意義(均P>0.05)，但術后化療差異有統計學意義(P<0.05)，低LNR組患者術后化療較多(表1)。

3．膽囊癌患者的預后：

隨訪期間，腫瘤復發40例，復發率為75.5%。低LNR組和高LNR組術后復發率分別為64.3%(18/28)和88.0%(22/25)，中位無復發生存時間(relapse-free survival, RFS)分別為8和7個月，差異有統計學意義(χ²＝4.60，P＝0.032；圖2)。隨訪期間，死亡37例，總生存時間(overall survival, OS)為2~105個月，中位OS為12個月。低LNR組患者術后1、3、5年生存率分別為56.2%、38.4%和32.0%，中位OS為16個月。高LNR組患者術后1、3、5年生存率分別為37.9%、5.4%和0，中位OS為9個月。低LNR組患者術后生存率優于高LNR組，差異有統計學意義(χ²＝7.14，P＝0.008；圖3)。

4．膽囊癌患者的預后影響因素分析：

單因素分析顯示，腫瘤T分期、腫瘤分化程度、LNR與膽囊癌患者的術后RFS有關(均P<0.05，表2)。多因素Cox回歸分析顯示，腫瘤低分化(HR＝0.308，95% CI為0.148~0.643)和LNR>0.33(HR＝1.977，95% CI為1.045~3.740)是膽囊癌患者術后RFS的獨立危險因素(表3)。

5．單因素分析顯示，腫瘤T分期、腫瘤分化程度、術后化療、LNR與膽囊癌患者的術后OS有關(均P<0.05，表4)。多因素Cox回歸分析顯示，T分期為T4期(HR＝1.926，95% CI為0.952~3.899)和腫瘤低分化(HR＝0.420，95% CI為0.210~0.843)是膽囊癌患者術后OS的獨立危險因素(表5)。

膽囊癌預后差，而淋巴結轉移顯著影響患者預后。在第8版美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee of Cancer, AJCC)分期系統中，膽囊癌N分期按轉移性區域淋巴結數目劃分：當區域淋巴結轉移數為1~3枚時，分期至少為ⅢB期；當區域淋巴結轉移數≥4枚時，定義為N2，分期為ⅣB期；當存在區域淋巴結以外的淋巴結轉移時，則直接定義為M1，較好地體現了膽囊癌一旦發生淋巴結轉移則預后極差的生物學特性。在本研究中，我們剔除了存在區域淋巴結以外淋巴結轉移的病例，因此本文中的LNR均為區域LNR。

基于淋巴結轉移數的N分期不可避免地會受到淋巴結清掃總數的影響，但目前對于精準判斷膽囊癌預后需要清掃的淋巴結數量尚無定論。第8版AJCC分期系統建議至少清掃6枚，韓國肝膽協會建議清掃3枚以上，日本膽道管理指南對此并未提出建議。國內有學者提出，應至少清掃15枚淋巴結，以保證對預后的準確評估。但淋巴結清掃范圍過大，不僅會損傷正常組織增加手術風險，而且會導致術后并發癥增多。在臨床上，由于患者的一般狀況、外科醫師的手術技術、淋巴結清掃的難易程度、病理醫師的診斷水平等存在差異，這些因素都會影響對淋巴結轉移數量的準確判斷，從而影響分期和術后治療方案的選擇，因此，單純以淋巴結轉移數來評估N分期存在一定的局限性。

與淋巴結轉移數相比，LNR受淋巴結清掃總數的影響相對較小。有研究顯示，LNR能較好地預測膽管癌、胃癌、宮頸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的預后。因此，LNR是對以淋巴結轉移數為標準的N分期的有益補充。考慮到淋巴結清掃總數太少會導致LNR可靠性嚴重下降，所以在本研究中我們未納入淋巴結清掃總數≤3枚(實為取樣)的患者進行分析。本研究結果顯示，53例膽囊癌患者共清掃區域淋巴結417枚，其中144枚陽性，陽性率為34.5%，LNR>0.33是膽囊癌根治術后復發的獨立危險因素，提示LNR可用于篩選易復發的高危膽囊癌患者，對這些高危患者進行積極干預，可能有助于膽囊癌預后的總體改善。但本研究顯示LNR并非膽囊癌患者術后OS的獨立影響因素，可能原因在于部分患者復發后接受了靶向治療或免疫治療，這部分患者的OS得到了延長。另外，部分患者淋巴結清掃總數較少，可能導致LNR產生偏倚，也是原因之一。

綜上所述，當清掃足夠數量的區域淋巴結時，LNR>0.33是膽囊癌患者術后復發的獨立危險因素。目前的第8版AJCC分期系統中按照膽囊癌轉移性區域淋巴結數目進行N分期的方法，如果結合LNR可能會得到更為完善和精準的N分期。

參考文獻略。

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