肺癌不管是全球還是咱們國家都是最常見的惡性腫瘤，含鉑類化療曾經是晚期非小細胞肺癌的一線標準治療，但是化療的不良反應比較大，患者的生活質量收到了嚴重影響。有統計數據表明僅有部分患者能從化療獲益，而且中位無進展生存時間僅為4到6個月。

靶向藥物的出現改變了非小細胞肺癌的治療格局，從第一代靶向藥吉非替尼，厄洛替尼，到后面不斷出現的阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等靶向藥，極大地改變了EGFR基因陽性肺癌的治療格局。靶向藥讓患者能有較好的生活質量，無進展生存期也比較長，但是也有耐藥的問題。如果患者一線使用的是第一代靶向藥，后面有60%的概率可以使用第三代靶向藥奧希替尼。但隨著最近第三代靶向藥被納入一線治療，很多患者一線使用三代靶向藥也出現了耐藥的問題。擺在大家面前的問題是三代藥耐藥后怎么辦？

一、EGFR的三代靶向藥耐藥，伏美替尼還管用嗎？

對于EGFR陽性的肺癌患者來說，他們可能面臨很多靶向藥可以選擇。這就面臨一個困難，究竟是選擇哪一款藥物合適？其實除非是這些三代靶向藥在一個臨床試驗里，進行頭對頭的雙盲對比研究分析患者的治療數據，否則不能給出那個藥物比哪個更好。

三代靶向藥的分子式結構

在很長一段時間，筆者以為目前市面上的三代靶向藥分子式結構都差不多。所以一款靶向藥耐藥另一款不一定管用。但寫這個文章的時候專門搜了下資料，發現伏美替尼的分子式結構還是與奧希替尼，阿美替尼存在一定的區別。所以這也是發布在《lung cancer》的研究使用160毫克的伏美替尼來解決三代靶向藥的耐藥問題。

這個臨床試驗納入了39名患者，根據患者的病情進展分成了兩組。腦病灶進展的患者有22名患者，腦外病灶進展的患者有17名患者。這些患者都是之前使用第三代靶向藥后病情進展，一般這個時候身體狀況并不是很理想了，其中84.6%的患者有中樞神經系統轉移。對于這些患者分別使用單藥伏美替尼（劑量為160毫克），或者聯合抗血管生成靶向藥或化療。

所有患者的PFS和OS治療數據

結果表明，單藥伏美替尼或聯合其他藥物治療的中位無進展生存期達到了5.5個月，中位總生存期達到了9.8個月。如果腦外病灶進展的患者，通過160毫克伏美替尼治療中位無進展生存期是3.2個月，中位總生存期是6.7個月，也就是腦外進展的患者從加量伏美替尼獲益的比較小一些。一些分析表明，如果患者的腫瘤存在EGFR基因的T790M突變，如果伏美替尼治療期間還聯合使用了放療，則患者的中位無進展生存期會比較長。不良反應方面，160毫克伏美替尼還是讓84.6%的患者出現不良事件，其中大多數患者發生的不良反應都是二級以下的不良反應，總體安全性是可控的。

腦內和腦外進展患者的治療數據

二、討論和啟示

如果說上面的治療數據，算是給三代靶向藥耐藥的患者一點緩沖時間。但我們為什么又說不成功呢？因為患者使用160毫克的伏美替尼治療起效了，很快就又忘記了耐藥的痛苦了。在大概有效期幾個月之后再次耐藥，于是治療再次陷入困境。

靶向藥和化療間隔穿插，治愈肺癌的唯一希望

上面的圖示來自兩篇癌度微信公眾號的精選文章，道理和邏輯是很明確的。那就是盡量在靶向藥還有效的時候，這個時候患者身體還比較好的時候，通過化療這種辦法把靶向藥耐藥癌細胞給清理掉。然后繼續靶向藥。過一段時間繼續這樣的循環，以達到靶向藥的最大有效時間。這是癌度這么多年做內容發現的唯一的辦法。如果說一個靶向藥耐藥了，加量吃另一個靶向藥獲得了喘息時機，這個時候一定不能掉以輕心。因為加量的靶向藥耐藥之后，后面很難通過化療清理掉對靶向藥耐藥的克隆，靶向藥復敏是不可能的。所以從這個角度來說，160毫克伏美替尼挑戰三代靶向藥耐藥成功，為何又是不成功的，因為后面患者耐藥之后復敏的概率可能會降低了。

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參考文獻：

R. Qi, et al., Efficacy and safety of re- challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: a real-world study, Lung Cancer (2023)

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