癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網胃癌是最常見的癌癥之一，我國胃癌的發病率和死亡率仍處于世界較高水平，且因胃癌早期癥狀不典型，病情比較隱匿，所以大多數中國胃癌患者初診時便發現腫瘤分期已偏晚。胃癌的藥物治療，截至目前，信迪利單抗（達伯舒）是唯一獲中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南胃癌一線治療全人群推薦的中國PD-1抑制劑1，也是首個且唯一納入國家醫保的胃癌免疫治療藥物2。雷莫西尤單抗（希冉擇）是我國首個且目前唯一獲批的胃癌二線抗血管生成藥物，獲得國內外權威指南一致推薦。這兩種藥物為國內廣大胃癌患者的一線和二線治療提供了有力支撐和保障。
一舉千里：信迪利單抗一線強勢發力，聯合化療產生協同作用
晚期胃癌一線化療的生存時間難以突破1年，面臨療效瓶頸；而靶向藥物的獲益及選擇有限，無法滿足臨床需求；近年來，免疫治療在多個腫瘤領域展示出突破性的療效，治療地位也不斷前移。
化療可以破壞多種免疫抑制性細胞的活性，如調節性T細胞（Treg），髓樣抑制細胞（MDSC）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）3。
并且化療可以通過誘導腫瘤細胞凋亡、主要組織相容性復合體（MHC）1類分子表達的上調和樹突狀細胞成熟以及誘導腫瘤細胞發生免疫原性的細胞死亡（ICD）來促進免疫應答4,5。因此，化療與免疫治療存在協同作用的理論基礎。
信迪利單抗聯合化療的臨床研究取得了令人滿意的成績：
ORIENT-16是一項采用了雙盲設計的III期研究6,7。納入不可手術的晚期、復發性或轉移性HE2陰性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌，患者按1:1隨機分配至試驗組和對照組，分別接受6周期信迪利單抗聯合化療（氟尿嘧啶類+鉑類）或6周期安慰劑聯合化療（氟尿嘧啶類+鉑類）。研究主要終點為全人群和CPS≥5人群的生存時間（OS）。結果顯示：對于PD-L1 CPS≥5和全人群，OS和PFS均顯著獲益，PD-L1 CPS≥5人群中位OS達到19.2個月，較傳統化療OS延長50%；3年OS率是化療組的近3倍；2年無進展生存期（PFS）率是化療組的3倍。各亞組包括不同CPS表達人群OS均獲益。
圖1
ORIENT-16研究是中國首個證實免疫一線治療顯著延長全人群胃癌總生存的Ⅲ期臨床研究，奠定了中國胃癌一線治療標準。截至目前，信迪利單抗是唯一獲CSCO指南胃癌一線治療全人群推薦的中國PD-1抑制劑，也是首個且唯一納入國家醫保的胃癌免疫一線治療藥物。
希望續航：雷莫西尤單抗二線接力，全力發揮抗血管生成活性
胃癌一線進展后未接受二線治療者生存期差，二線化療可帶來一定的生存獲益，但預后并不樂觀。那么二線治療采取靶向治療，是否有望得到臨床獲益呢？
臨床前模型數據表明，雷莫西尤單抗作為全人源IgG1單克隆抗體，與人血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）的N端結構域3復合，通過兩種方式阻斷VEGF信號傳導8：通過空間位阻效應阻礙配體與VEGFR-2結合；以及改變受體構象使其無法結合配體。雷莫西尤單抗與VEGFR-2的結合具有高度的親和力及特異性 (Kd ~50 pM)9，不結合VEGFR-1受體，額外增強了VEGFR-2抑制劑的效力。通過抑制巨噬細胞上的VEGFR-2表達，雷莫西尤單抗減少了這些巨噬細胞導致的腫瘤免疫浸潤、細胞因子和趨化因子釋放，從而抑制腫瘤生長和增殖。雷莫西尤單抗具有更強的抗血管生成活性。相較于小分子的多靶點激酶抑制劑，無脫靶效應，安全性更優10。
圖2
RAINBOW研究證實了雷莫西尤單抗聯合紫杉醇二線治療胃癌的有效性11。研究結果表明，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇二線治療胃癌可顯著降低死亡風險和疾病進展風險；顯著提高客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），中位緩解持續時間（mDOR）更長；安全性可控。此外，以中國人群為主的RAINBOW-Asia研究顯示出與全球注冊試驗RAINBOW一致的有效性12。基于有力的研究證據，雷莫西尤單抗成為我國首個且目前唯一批準用于晚期胃癌的二線抗血管生成藥物，并獲得國內外權威指南的一致推薦。
同道相益：前線免疫治療可幫助提升雷莫西尤單抗治療的療效
2020年，ESMO Open雜志刊發了一篇關于胃癌患者前線免疫治療對后線治療影響的文章13。研究回顧性分析了233例接受化療（紫杉醇+雷莫西尤單抗、紫杉醇單藥或伊立替康）的晚期胃癌患者的醫療記錄，其中67例前線接受過PD-1抑制劑治療。結果發現，前線接受過PD-1抑制劑治療可以顯著提升后續雷莫西尤單抗+紫杉類藥物治療的ORR（60.6% vs. 20.0%，p<0.0001）和中位PFS。另外美國梅奧中心一項回顧性研究的事后分析也顯示，先前接受免疫治療可提升后續雷莫西尤單抗聯合紫杉醇治療的生存獲益，中位生存期延長1倍（14.8個月 vs. 7.4個月，圖3）14。
圖3
目前，信迪利單抗和雷莫西尤單抗已分別得到指南的一線治療和二線治療的最高級別推薦，因此對胃癌患者來說，一線治療采用信迪利單抗+化療（氟尿嘧啶類+鉑類）、二線治療采用雷莫西尤單抗+紫杉類藥物治療可以取得較好的臨床治療結果。
結語
免疫引領，靶向續航，信迪利單抗和雷莫西尤單抗為生命接力，同道相益，給廣大胃癌患者帶來了長生存的希望。
編輯：Evie
審校：Dreams
排版：Faline
執行：Babel
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