癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網作為全球首個報陽“新輔助免疫+手術+輔助免疫”治療方案的III期AEGEAN研究，于今年4月AACR大會上重磅公布，其結果顯示度伐利尤單抗圍手術期免疫治療非小細胞肺癌（NSCLC）達到病理完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS）雙終點1，肯定了“夾心式”圍手術期免疫治療新模式作為可切除NSCLC患者的潛在新療法。AEGEAN研究EGFR突變隊列、手術結局兩個重要結果即將在2023年9月9-12日于新加坡召開的世界肺癌大會（WCLC）上公布。醫脈通特邀南方醫科大學南方醫院蔡開燦教授帶我們重溫AEGEAN研究設計亮點和結果，聚焦NSCLC圍手術期免疫治療進展，共同期待AEGEAN研究兩大結果在WCLC大會上的正式公布。
蔡開燦教授
南方醫科大學南方醫院
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胸外科主任、胸心外科教學基地主任
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二級教授、主任醫師、博士生導師、博士后導師
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中國醫藥教育協會胸外科專委會主任委員
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廣東省醫學會胸外科分會主任委員
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中華醫學會胸心血管外科學分會委員
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中國醫師協會胸外科醫師分會委員
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中國抗癌協會食管癌專委會委員
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世界華?腫瘤醫師協會胸部腫瘤專委會副主任委員
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廣東省醫師協會胸外科醫師分會副主任委員（第1、2屆）
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廣東省抗癌協會理事會副理事長
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廣東省抗癌協會食管癌專委會副主任委員
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廣州抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
AEGEAN研究再回顧
度伐利尤單抗圍手術期治療新模式備受矚目
AEGEAN是首個揭示肺癌免疫圍手術期治療獲益的III期臨床研究，探索了度伐利尤單抗聯合化療圍手術期治療可切除NSCLC的療效與安全性。在研究設計方面，AEGEAN研究采用“夾心式”免疫治療方案，即術前4周期度伐利尤單抗聯合化療新輔助治療后行手術，并在術后行12周期度伐利尤單抗單藥輔助治療（圖1）。主要研究終點為pCR及EFS，關鍵次要終點為主要病理緩解（MPR）、總生存期（OS）、無病生存期（DFS）。
圖1. AEGEAN研究設計
在今年4月的AACR大會上，AEGEAN研究數據首次公布，中位隨訪11.7個月（范圍：0.0-46.1個月）時，EFS成熟度31.9%，度伐利尤單抗組中位EFS未達到，安慰劑組為25.9個月，度伐利尤單抗組疾病進展、復發或死亡風險降低32%。兩組12個月EFS率分別為73.4%和64.5%，24個月EFS率分別為63.3%和52.4%（圖2），顯示出度伐利尤單抗圍手術期免疫治療的長生存獲益。
圖2.RECIST v1.1（BICR）評估的EFS
此外，各亞組EFS結果也均顯示出度伐利尤單抗治療的獲益趨勢。值得注意的是，不論基線PD-L1表達水平如何，均能觀察到度伐利尤單抗帶來的EFS獲益（圖3）。
圖3.RECIST v1.1 BICR評估的EFS亞組（mITT）
在病理學緩解方面，AEGEAN研究顯示，度伐利尤單抗組的pCR率（17.2%）明顯更優，較安慰劑組（4.3%）顯著提升13.0%。此外，度伐利尤單抗組的MPR率（33.3%）也顯著更優，較安慰劑組（12.3%）顯著提升21.0%（圖4）。AEGEAN研究數據表明，pCR和MPR提升數倍，度伐利尤單抗圍手術期治療帶來的病理學緩解，或將為可切除NSCLC患者帶來更長生存。
圖4.IASLC 2020方法學評估的病理緩解率（mITT）
在安全性方面，AEGEAN研究中，度伐利尤單抗聯合化療術前新輔助以及單藥術后輔助治療未發現新的安全性信號。安全性分析顯示，在整個治療期間，度伐利尤單抗組和安慰劑組的3/4級任何原因不良事件（AE）發生率分別為42.3%和43.4%。而且，圍手術期度伐利尤單抗聯合新輔助化療的安全性可控，度伐利尤單抗的加入不影響新輔助化療（4個周期）或手術的完成。
AEGEAN研究將登WCLC
EGFR突變隊列、手術結局兩大結果值得期待
2023年9月11日，WCLC大會的“突破界限：早期NSCLC的輔助和新輔助治療”口頭報告專場上，D. Harpole教授將帶來AEGEAN研究中EGFR突變亞組的探索性分析結果（摘要號：OA12.06）2。目前，已公布的摘要顯示，在802例隨機入組的意向治療（ITT）人群中，51例為EGFR突變（度伐利尤單抗組，n=26；安慰劑組，n=25）。截至2022年11月10日，中位EFS隨訪時間為16.6個月。在EGFR突變亞組中，未分層的EFS HR為0.86（95%CI：0.35-2.19），度伐利尤單抗組的pCR率較安慰劑組提升3.8%（95%CI：-10.0-19.1），MPR率較安慰劑組提高3.7%（95%CI：-13.2-21.0）。相較于EGFR突變患者，mITT患者（無已知EGFR突變或ALK融合）有更好的pCR及MPR表現（圖5）。由于目前該研究入組的EGFR突變患者數量較少，且置信區間較寬，應謹慎解讀目前的結果。未來仍需更大樣本量的研究來驗證EGFR突變NSCLC人群的獲益方法。
圖5.病理緩解
值得期待的是，T. Mitsudomi教授也將在同一口頭報告專場帶來AEGEAN研究手術結局重要結果（摘要號：OA12.05）3，該研究入選Late-Breaking Abstract（LBA），目前尚無數據公布。期待該研究再登場，能夠為NSCLC領域圍手術期免疫治療提供夯實的循證醫學證據，為患者增添治療新選擇，帶來生命的“曙光”。
NSCLC免疫治療迅速發展
“圍手術期”成為探索“熱搜詞”
近年來，NSCLC領域免疫治療的探索不斷，發展迅速，改變了NSCLC的治療格局，顯著改善了患者生存。從里程碑式的CheckMate-816研究?，顯示出新輔助免疫聯合治療的顯著臨床獲益，再到IMpower010和KEYNOTE-091研究的公布???，證實了輔助免疫治療的療效，正式開啟了“圍手術期”免疫治療時代。
在此基礎上，對新輔助+輔助的“夾心式”圍手術期免疫治療探索如火如荼，AEGEAN研究作為全球首個公布NSCLC圍手術期免疫治療陽性數據的III期研究，掀起了第一波圍手術期探索“浪潮”，并且在今年ASCO大會上NEOTORCH、KEYNOTE-671研究也公布其陽性結果???，以及近日宣布報陽的RATIONALE 315研究，進一步夯實了NSCLC圍手術期免疫治療的可行性。
AEGEAN研究再登國際舞臺
度伐利尤單抗圍手術期免疫治療繼續探索
新輔助治療是否會影響后續手術的完成，也是目前圍手術期免疫治療研究中備受關注的焦點之一。在今年4月AACR會上公布的AEGEAN研究數據顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組接受手術患者比例分別為80.6%和80.7%；完成手術的患者比例分別為77.6%和76.7%。值得注意的是，在完成手術的患者中，度伐利尤單抗組（94.7%）實現R0切除率較安慰劑組（91.3%）比例更高（圖6），由此可以看出，度伐利尤單抗聯合化療新輔助治療，并不會影響后續手術的完成，且有望為更多的患者增加R0切除機會，改善患者預后，為患者帶來更大臨床獲益。期待AEGEAN研究中手術結局重要結果在此次WCLC大會的公布，來進一步確認新輔助免疫聯合治療帶來的獲益優勢。
圖6.患者分布和治療總結（mITT）
此外，目前AEGEAN研究EGFR突變亞組公布的摘要數據顯示，從數據上來看，非突變人群pCR及MPR獲益更多。而該研究EGFR亞組數據的公布為EGFR突變可切除NSCLC提供了數據參考，以支持這部分患者進一步的治療探索。期待在WCLC大會上，更多詳細的研究數據和細節的公布，也期待眾位肺癌領域專家學者就此數據做出的詳細解讀，可以更好地指導EGFR突變可切除NSCLC患者的治療選擇，帶來更優的治療策略。
圍手術期免疫治療還需不斷探索，期待未來隨著更多新方案、新模式的探索和研究，不斷優化可切除NSCLC的圍手術期治療策略，進一步改善NSCLC患者預后，實現更長生存，為圍手術期可切除NSCLC患者實現治愈帶來更多可能。
參考文獻（向上滑動查看）：
1. John V,et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC.2023 AACR,
2. J. He,et al.Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable EGFR-mutated NSCLC (AEGEAN).2023 WCLC,OA12.06
3. T. Mitsudomi,et al.Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN).2023 WCLC, OA12.05
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7. Shun Lu,et al;Perioperative Toripalimab + Platinum-Doublet Chemotherapy vsChemotherapy in Resectable Stage lllll Non-small Cell LungCancer: Interim Event-Free Survival Analysis of the Phase lllNeotorch Study.2023 ASCO
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撰寫：Tina
審校：Uni
排版：Babel
執行：Babel
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