癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網結直腸癌有很多種，有高微衛星不穩定（MSI-H）適合免疫治療的，有微衛星穩定（MSS）不適合免疫治療的。但即使是MSI結直腸癌，如果攜帶了RAS突變，免疫治療效果也不會很好。至于攜帶RAS突變的MSS結直腸癌，可以說是最難免疫治療的一類結直腸癌了。
但這最難免疫治療的一類結直腸癌如今也能免疫治療了，使用的是度伐利尤單抗+替西木單抗+FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），雙免疫+化療的豪華5藥組合[1]。
在最近公布的II期研究結果中，48位接受治療的RAS突變MSS結直腸癌患者客觀緩解率和疾病控制率分別達到64.5%和93.7%，中位無進展生存期（PFS）8.2個月。以往類似患者僅使用FOLFOX化療時，中位PFS在5~6個月左右。
結直腸癌中，MSS患者占多數
RAS是最早被發現的癌基因之一，大約有40%的結直腸癌攜帶RAS基因的突變，而且RAS突變型的結直腸癌往往預后更差，生存期更短。近年來，雖然誕生了Sotorasib等KRAS靶向藥，但在結直腸癌中卻遭遇了滑鐵盧，II期臨床研究沒能達到預期目標[2]。
而對于免疫治療來說，RAS突變同樣有著不小的負面影響。
研究顯示，RAS突變的結直腸癌中，HLA分子表達和CD8+T細胞浸潤均明顯減少[3]。這也導致在MSI-H結直腸癌免疫治療的臨床試驗中，只有RAS突變的患者沒有獲得明顯獲益[4]。
但對RAS突變引起的免疫抑制，其實我們早就有應對的辦法，那就是化療。結直腸癌中常用的FOLFOX化療方案中，就有兩個藥物能給免疫治療提供助力：
● 奧沙利鉑是一種免疫原性的化療藥，可以增加腫瘤中的T細胞浸潤[5]；
● 氟尿嘧啶能選擇性殺死骨髓源性抑制細胞，解除其造成的免疫抑制[6]；
免疫原性化療使T細胞進入腫瘤，增強免疫治療效果
本次臨床研究共納入了57名RAS突變結直腸癌患者，使用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗、CTLA-4抑制劑替西木單抗和FOLFOX方案聯合治療。其中48名患者確定為MSS，被納入療效分析。
在治療后，48名患者中有6人完全緩解，25人部分緩解，客觀緩解率64.5%，另有10人病情穩定，疾病控制率93.7%。中位隨訪36個月后，中位PFS為8.2個月。其中6個月、12個月和24個月時的PFS率分別為60.4%、26.9%和6.7%，OS率分別為95.8%、81.1%和57.6%。
48位RAS突變的MSS結直腸癌患者中，6人完全緩解，25人部分緩解
安全性上，共有56名（98%）患者在治療過程中發生了不良事件，其中38人（67%）發生了3級或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治療。研究中的大多數不良事件與化療相關，主要為腹瀉、中性粒細胞減少和血小板減少。而免疫治療相關的不良反應主要為皮膚病變和內分泌病變。
進一步的分析顯示，較高的腫瘤突變負荷、較低的基因組不穩定性和較低的上皮間充質轉化都與較好的治療效果相關。血液中能檢出NY-ESO1和端粒酶特異性的T細胞的患者，通常也有較好的治療效果。而腫瘤基質中較高的1型膠原蛋白含量則與治療無效相關。
研究人員表示，雖然這項研究沒有設置對照組，但相比以往使用FOLFOX方案治療結直腸癌的數據，雙免疫的加入明顯延長了患者的PFS。這一方案或許能為MSS轉移性結直腸癌患者帶來更好的臨床療效。
參考文獻：
[1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.
[2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021.
[3]. Ledys F, Klopfenstein Q, Truntzer C, et al. RAS status and neoadjuvant chemotherapy impact CD8+ cells and tumor HLA class I expression in liver metastatic colorectal cancer[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2018, 6(1): 1-14.
[4]. Romero D. New first-line therapy for dMMR/MSI-H CRC[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021, 18(2): 63-63.
[5]. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, et al. Immunogenic chemotherapy sensitizes tumors to checkpoint blockade therapy[J]. Immunity, 2016, 44(2): 343-354.
[6]. Vincent J, Mignot G, Chalmin F, et al. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell–dependent antitumor immunity[J]. Cancer research, 2010, 70(8): 3052-3061.
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