據全球癌癥統計數據顯示，2020年惡性腫瘤新發病例預計達1900萬例，為全球主要疾病負擔[1]。隨著人口預期壽命的不斷延長，個體在一生中能夠累積到更多腫瘤相關的體細胞突變，惡性增殖性疾病的終身患病風險不斷增加[2]。數據顯示，中國人群的惡性疾病發病率隨年齡不斷增高，至60～64歲達到最高；至74歲時，累積發病率達21.94%[3]。目前，有超過60%的腫瘤患者為老年人[4]。老年患者伴有合并癥的比例超過90%，包括關節炎、高血壓、糖尿病、心臟病等[5]，甚至部分患者同時存在第二個原發腫瘤[5-6]，整體健康狀況較年輕患者差。因此，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推薦≥ 65歲的老年腫瘤患者在化療藥物治療前接受老年醫學評估，為老年患者提供合適的化療方案和劑量，盡可能降低不良反應發生風險及強度[7]。雖然年齡并非腫瘤免疫治療的限制條件，但有關在老年腫瘤人群中應用ICIs的臨床研究、臨床應答及毒副反應數據較少。目前國內外獲批應用于實體腫瘤臨床治療的ICIs包括靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）的帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗等；靶向程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、恩沃利單抗；靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）的伊匹木單抗。本文以我國發病率居前3位瘤種（肺癌、結直腸癌、胃癌）的ICIs臨床研究數據為主，結合真實世界研究，綜述ICIs在老年腫瘤患者中的療效和安全性。
年齡的增長伴隨著免疫細胞、免疫分子在數量、功能、活性方面的變化[8]。隨著年齡的增長，機體接觸過敏原、病原體等致炎因子的機會不斷增加，免疫負荷加重，老年人體內的部分免疫細胞會出現應激性增生和/或免疫表型的變化，如自然殺傷（natural killer，NK）細胞在老年人體內數量增加[9]，然而其活化的細胞毒性受體（NKP30、NKP46）表達減少，導致其免疫監視功能下降[10]；樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）的數量雖然隨年齡變化不大，然而DCs表面的CD80/CD86共刺激分子隨年齡增長表達減少，刺激T細胞活化的關鍵細胞因子如干擾素-α（interferon-α，IFN-α）、白介素-12（interleukin，IL-12）等分泌減少，DCs成熟度下降，抗原遞呈能力及抗病毒能力下降[15]。
T淋巴細胞是適應性免疫系統的重要組成部分，在細胞免疫中起核心作用，其中CD8+細胞毒性T細胞是抗腫瘤免疫反應中最強的免疫細胞，也是目前腫瘤免疫治療的主要靶向效應細胞[11]。人體的胸腺從青春期即開始萎縮，人體產生的初始T淋巴細胞數量隨年齡增長不斷減少，并隨著機體一生中的免疫反應不斷轉化為記憶T淋巴細胞，使得初始T淋巴細胞數量減少，記憶T淋巴細胞累積，T細胞受體（T cell receptor，TCR）多樣性減少[10]。不僅如此，老年人體內累積的CD8+記憶T淋巴細胞表達CD28和CD27共刺激分子會逐漸減少[8]，呈現為CD45RA+CD28–CD27–的終末樣免疫表型，喪失了TCR的傳導活性[12]；與此同時，具有免疫抑制作用的調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）會隨年齡的增長而增多，老年人的抗腫瘤免疫能力進一步受到抑制[13]。
此外，人體衰老的體細胞可分泌種類繁多的因子，統稱為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），有研究認為SASP可雙向調節腫瘤的生長[14]。一方面，白介素-6（interleukin，IL-6）、白介素-8（interleukin，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、趨化因子等SASP可以增強免疫細胞活性，增加衰老細胞在惡變前被免疫識別、清除的可能，發揮一定的抗腫瘤作用[15]；另一方面，IL-6、IL-8、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、趨化因子等SASP又可通過旁分泌的方式聚集到附近存活的腫瘤細胞或腫瘤微環境中的基質細胞，刺激腫瘤的生長及進展[16]。然而不論這兩種效應以何為主導，隨著老年人群免疫系統本身的衰老，天平最終不可避免地越來越傾向惡性疾病的發生。
綜上所述，老年人的免疫系統表現為免疫監視及抗原遞呈能力下降，記憶性淋巴細胞和免疫抑制性Tregs增多，能夠發揮抗腫瘤作用的淋巴細胞數量減少，更易罹患腫瘤。正因如此，老年患者對ICIs的反應有可能與年輕患者存在差異，在老年患者群體中應用ICIs的臨床獲益與風險值得臨床診療工作者特別關注。
肺癌是我國發病率和死亡率居第1位的癌種[17]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，為肺癌的主要病理類型。對于EGFR、ALK、ROS1等驅動基因陽性晚期NSCLC，免疫治療效果不佳，且有加重毒副反應的發生風險[18-19]，目前指南仍推薦小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）靶向藥物作為一線治療方案；而對于驅動基因陰性的患者，免疫治療已成為重要的治療手段。
多項ICIs單藥的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究以65歲為分組年齡，結果顯示：不論一線或≥二線治療，與以紫杉醇或鉑類為基礎的標準化療相比，ICIs單藥可顯著改善PD-L1表達陽性患者的總生存（overall survival，OS）時間，≥65歲和＜65歲年齡亞組在療效方面無明顯差異，且PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的研究結果總體趨勢一致[20-24]。近年來，在老年人群中肺癌發病率持續升高，有超過1/3的肺癌患者發病年齡≥75歲[25]，為了進一步評估ICIs在年齡≥75歲老年患者中的療效，Masuda等[26]開展了一項針對老年人群的Ⅱ期臨床研究，納入了26例年齡≥75歲（中位年齡78歲）且PD-L1腫瘤評分比例（tumor proportion score，TPS）≥ 50%的晚期NSCLC患者，應用帕博利珠單抗一線治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為41.7%；中位無進展生存（median progression-free survival，mPFS）時間為9.6個月（95%CI：2.1～20.6）；mOS時間為21.6個月（95%CI：15.1～未達到），優于標準化療方案。另一項基于RCT研究的薈萃分析也表明ICIs單藥在≥75歲老年NSCLC患者中的療效與總體人群一致，均有OS時間的延長，且臨床獲益在一定程度上與PD-L1的表達水平相關，PD-L1 TPS≥50%的患者OS時間更長[27]。Nokihara等[28]回顧分析了真實世界中1208例局部進展期或晚期NSCLC病例的一線治療數據，其中463例接受ICIs單藥治療，775例接受標準化療，與標準化療相比，ICIs可明顯延長患者的mPFS時間（9.7個月∶5.8個月）。在接受ICIs單藥治療的患者中，≥75歲患者（31.5%）的mPFS時間與＜75歲患者（68.5%）相比差異無統計學意義（＜75歲組：9.7個月，95%CI：7.6～11.8；≥75歲組：9.0個月，95%CI：6.2～14.2）。
對于PD-L1低表達或表達陰性的NSCLC患者，ICIs單藥治療臨床獲益有限，而以ICIs為基礎的聯合治療方案可改善患者預后，療效優于標準化療方案和ICIs單藥方案，這可能與化療藥物可協助改善腫瘤免疫微環境相關，老年與非老年患者有著相似的臨床獲益[29]。另有研究發現，靶向VEGF的抗血管生成藥物不僅可抑制腫瘤血管的生成，誘導血管正常化[30]，還可減少免疫抑制細胞在腫瘤微環境中的浸潤，如：Tregs、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等，同時可提高細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）的遷移能力，與ICIs聯用有協同抗腫瘤作用[31]。因此，在IMpower150研究中設計了化療聯合ICIs基礎上加用貝伐珠單抗（bevacizumab）治療組，數據顯示：不論PD-L1表達水平高低，加用ICIs的阿替利珠單抗-卡鉑-紫杉醇（atezolizumab-carboplatin-paclitaxel，ACP）三藥方案和阿替利珠單抗-貝伐珠單抗-卡鉑-紫杉醇（atezolizumab-bevacizumab-carboplatin-paclitaxel，ABCP）四藥方案的OS在數值上均優于貝伐珠單抗-卡鉑-紫杉醇（bevacizumab-carboplatin-paclitaxel，BCP）方案，但≥75歲的老年患者并不能從四藥方案中獲益，可能與該年齡組患者在ABCP四藥聯合方案中的耐受性差有關[32]。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國發病率第2位的惡性腫瘤[17]，約22%的患者在初診時已有遠處轉移，70%的患者在病程中會出現復發轉移，肝、肺為最常見轉移部位[33]，藥物治療在晚期轉移性CRC治療中占重要地位。盡管CRC的發病年齡有年輕化趨勢，但據最新統計，CRC的中位發病年齡仍達66歲，75歲以上的新發病例將近總病例數的30%[34]。
隨著腫瘤精準醫學的發展，研究者們逐漸認識到CRC是一種異質性疾病，ICIs在DNA錯配修復完整或微衛星穩定（mismatch repair-proficient/microsatellite-stable，pMMR/MSS）型CRC中的療效有限，而對于DNA錯配修復缺失或微衛星高度不穩定（mismatch-repair deficiency/microsatellite instability high，dMMR/MSI-H）型CRC，多伴有高腫瘤突變負荷和淋巴細胞浸潤[35]，對ICIs可有較好的臨床應答及長期生存獲益，突破了轉移性CRC的治療瓶頸。有關CRC臨床病理特征的研究發現，dMMR/MSI-H分子表型與年齡相關，其中老年患者伴dMMR/MSI-H表型的比例較非老年者更高[36-37]，這表明ICIs在老年CRC患者的治療中可能更有優勢，但仍需根據相關檢測明確DNA錯配修復或微衛星不穩定狀態（mismatch repair/microsatellite-instablility，MMR/MSI）。
在dMMR/MSI-H型轉移性CRC一線治療中，KEYNOTE-177研究納入了307例患者，中位隨訪44.5個月后，結果顯示：帕博利珠單抗組和5-FU為基礎標準化療組的ORR分別為43.8%和33.1%，mPFS時間分別為16.5個月和8.2個月，帕博利珠單抗組的mOS已超過4年，療效明顯優于化療，可顯著降低患者的死亡風險（HR＝0.6，95%CI：0.45～0.80）；年齡亞組分析中以70歲為分組年齡，＜70歲和≥70歲患者的人數占比為2.4∶1，兩個年齡組臨床獲益無明顯差異[38-39]。基于KEYNOTE-177研究結果，Saberzadeh-Ardestani等[40]回顧性分析了41例dMMR/MSI-H型晚期CRC的ICIs單藥療效，所有患者年齡均＞75歲，結果顯示ORR為49%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為56%，有7例（32%）患者達到完全緩解（complete remission，CR），mPFS時間為21個月，mOS時間為36個月（95%CI：14個月～未達到），總體人群的臨床應答及生存獲益趨勢與KEYNOTE-177研究一致；然而，在亞組分析中發現伴有肝轉移病灶患者的mPFS時間僅6個月，疾病進展風險比為3.4，提示肝轉移病灶為老年患者不良預后因素之一，但尚無相關研究證明這一治療結局是否與非老年患者有差異，需要進一步的臨床實踐探索。
胃癌是我國發病率第3位的惡性腫瘤，約占全球發病總人數的50%[17]，其中≥70歲的老年患者約占55.7%[1]。在我國，約有80%的患者確診時已達進展期，最常見的轉移部位為肝和肺，5年OS率僅為35%[41]。更有研究發現，在老年患者中發生肝、肺等遠處轉移的比例顯著高于非老年者，死亡風險更高[42]。
在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陰性晚期胃癌一線治療臨床研究中，ATTRACTION-4研究納入了724例亞洲地區患者，結果顯示：對比安慰劑聯合化療，納武利尤單抗聯合化療可降低患者的疾病進展風險，延長PFS時間（10.45個月∶ 8.34個月，HR＝0.68，P＜0.05），OS時間差異無統計學意義（17.45個月∶17.15個月，HR＝0.9，P＝0.26）[43]；CheckMate 649研究作為一項全球多中心研究，納入了超過1500例患者，其中包括208例中國患者，結果顯示：納武利尤單抗聯合化療不僅有PFS獲益，還可明顯改善患者的OS時間（13.8個月∶11.4個月，HR＝0.8，P＜0.05）[44]。上述兩項RCT研究中PFS和OS結果不一致性原因尚不明確，可能與納入人群的異質性、樣本量大小等因素相關，亞組分析顯示≥65歲老年患者的臨床療效與非老年患者一致，但伴有腹膜轉移的亞組對ICIs聯合化療療效差[43]。對于HER-2陽性晚期胃癌，在曲妥珠單抗聯合化療的基礎上加用帕博利珠單抗進一步提高了患者的ORR[45]；在晚期胃癌的后線治療中，不論PD-L1表達水平，納武利尤單抗對比安慰劑均可延長患者的OS時間，老年患者與非老年患者臨床獲益差異無統計學意義[46]。在ATTRACTION-2研究數據的事后分析中發現，年齡＜60歲且伴有腹膜轉移、低鈉血癥患者對納武利尤單抗的臨床應答欠佳，相反，即使患者年齡≥60歲，對于不伴有腹膜轉移且血鈉水平正常的患者，臨床獲益仍較高[47]，結合ATTRACTION-4研究的亞組分析，提示胃癌伴腹膜轉移可能為免疫治療預后不良的因素之一，而年齡并非影響胃癌患者免疫治療療效的主要因素。
對于晚期肝細胞癌、轉移性腎透明細胞癌等化療不敏感的瘤種，ICIs單藥或ICIs聯合靶向VEGF/血管表皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的抗血管生成藥物已成為國內外指南Ⅰ級推薦方案，ICIs相關研究的年齡亞組分析結果顯示，≥75歲的老年患者療效與總體人群一致，耐受性良好[48-49]。此外，在轉移性黑色素瘤中，甚至有研究表明年齡＞60歲的老年患者較非老年患者對PD-1抑制劑有更佳的臨床獲益[50-51]，年齡超過90歲的高齡患者依然對ICIs有臨床應答[52]。
ICIs可通過與免疫細胞或腫瘤細胞表面的免疫抑制性受體結合，恢復免疫細胞對腫瘤的免疫監視及殺傷作用，達到特異性抗腫瘤的效果，改變了多種實體腫瘤的治療格局；但在治療過程中，部分患者可出現類似自身免疫性疾病的毒性反應[53]，被稱為免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs可累及皮膚、肺、消化道、心臟、內分泌等全身各個系統，主要疾病類型為皮疹、肺炎、腸炎、肝炎、心肌炎、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退等。一般而言，1～2級irAEs無明顯癥狀，無需特殊處理，≥3級的irAEs有影響臟器功能的風險，需積極干預治療。
irAEs發生機制尚不明確，部分研究表明可能與腫瘤和正常器官共同抗原的激活、腸道微生態失衡等因素相關[54-55]；對于伴有銀屑病、類風濕性關節炎、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的患者，ICIs在治療腫瘤的過程中不僅有增加irAEs的風險，還有加重原有自身免疫性疾病進程的風險[56]。目前有報道稱腸道微生態的變化在一定程度上遵循年齡規律，表現為在年輕人體內占優勢地位的有益菌群隨年齡增長而減少，另一些潛在有害或具有促炎癥作用的腸道共生微生物，如：克雷伯菌、鏈球菌等，在老年人體內更為豐富[57]；人體內的自身抗體也會隨年齡的增長而逐漸增多，老年人的自身免疫性疾病總體發生比例較非老年者高[58]。然而，這些老年人群的共性問題是否會增加irAEs發生風險尚無明確定論。
Zhang等[59]對發生irAEs的人群特征進行分析，發現女性、吸煙＞50包/年、特發性肺間質纖維化、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態評分≥2分、體重指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2 等因素會增加irAEs發生風險，而年齡并非主要的危險因素。基于KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042等RCT研究的匯總分析顯示，PD-1抑制劑單藥治療組不良事件（adverse events，AEs）發生率明顯低于化療組，分別為68.5%和94.3%，亞組分析提示各年齡組之間發生任何級別irAEs及≥3級irAEs的風險差異無統計學意義，這也進一步證實了ICIs在老年人群中有較高的安全性[27]。由于目前RCT研究中僅納入少數老年患者，且患者的ECOG體力狀態評分均為0或1分，并不能代表真實世界臨床數據的全貌。
Ksienski等[60]回顧性分析了真實世界中527例接受過PD-1抑制劑（帕博利珠單抗或納武利尤單抗）治療的NSCLC的irAEs數據，發現ECOG體力狀態評分2或3分、鱗狀細胞癌、使用納武利尤單抗等臨床特征有增加ICIs治療3個月內的irAEs發生風險，各年齡組任何級別irAEs發生率、因irAEs需住院及使用激素治療的比例差異均無統計學意義；然而，與年齡＜75歲的患者相比，≥75歲年齡組的患者因irAEs而中斷治療的比例較高，并且導致該年齡組的生存率降低。這種基于年齡而導致的生存差異原因尚不清楚，一些回顧性病例系列研究認為與irAEs類型相關，不同irAEs類型存在生存結局差異[61-62]，如：發生免疫相關性皮疹被認為有益于改善生存率，發生免疫相關性肺炎則可能降低生存率。因此，近年來有多項研究深入分析了不同年齡組患者發生irAEs類型的異同，對于任何級別的irAEs，老年患者以皮膚毒性為主，非老年患者以內分泌毒性為主[63]；對于≥3級的irAEs，非老年患者主要表現肝炎、結腸炎，住院率高，但死亡風險低；老年患者主要累及心臟和肺[64]，這可能與老年患者伴有高血壓、慢性阻塞性肺疾病等合并癥相關[65]，一旦發生嚴重的心肌炎、肺炎，易繼發多器官功能衰竭，平均住院天數長，死亡風險更高。
另外，不同ICIs種類及不同聯合治療方案發生任何級別irAEs的風險存在一定的差異，如CTLA-4抑制劑約為83%，PD-1抑制劑約為72%，PD-L1抑制劑約為60%[66]；ICIs單藥治療發生≥3級irAEs的占比為10%～30%，以ICIs為基礎的聯合方案（化療或放療）發生≥3級irAEs的占比約50%[67]。關于兩藥雙免疫組合療法，Friedman等[68]在2016年的ASCO年會上報道了一項ICIs在超過80歲的老年黑色素瘤患者中的治療數據，PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑組的臨床應答優于ICIs單藥，但該療法發生≥3級irAEs的風險為69.5%，明顯高于ICIs單藥，盡管該報道中未發生免疫相關死亡，但由于治療組中納入病例數僅8例，明顯少于ICIs單藥組，存在統計偏倚，因此，兩藥雙免疫組合療法在老年腫瘤患者中仍需謹慎使用。
綜上所述，盡管老年腫瘤患者的合并癥較多，免疫系統的重塑在一定程度上影響了免疫細胞、免疫分子功能，但大多研究數據表明，ICIs在老年腫瘤患者中的療效與非老年患者相似，總體安全性可。然而，這些結論普遍來自較小的樣本量研究，仍需更多真實世界研究及針對老年腫瘤人群的臨床研究數據的證據支持。
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