• 1、神經內分泌腫瘤可發生在身體多個部位，國內外患者在分級、發病部位、分子指標SSTR表達有顯著差異。
• 2、基于詳實的三期臨床試驗數據，目前對于神經內分泌腫瘤SSA類藥物一線治療進展的患者，在一定程度上擺脫了此前乏藥可用的不利局面。
• 3、SSA類藥物一線治療進展后應盡早選擇索凡替尼治療，非SSA類藥物優勢治療群體應考慮一線使用索凡替尼并獲益。

腫瘤的治療一般基于原始病灶所發生的器官位置進行區別，比如發生在肺部的肺癌與發生在乳腺的乳腺癌遵循兩套診斷和治療體系。但是有些類別的腫瘤可發生在人體的多個器官，神經內分泌腫瘤就是這樣一種惡性腫瘤。

人體的內分泌系統由分散在全身的神經內分泌細胞組成，這些細胞可以單獨存在，也可以形成小的細胞聚集體，這些細胞如果發生了癌變，就會導致神經內分泌腫瘤[1]。這種情況下就不能以腫瘤發生的器官來確定治療方案（比如發生在肺就不是以肺癌來進行治療），而是以神經內分泌腫瘤的循證醫學證據來確定治療方案。

神經內分泌腫瘤可發生在身體多個部位

一、神經內分泌腫瘤的分類、中西差異

從神經內分泌腫瘤這個疾病本身來講，神經內分泌腫瘤（簡寫NEN）包括：高分化低惡性程度的神經內分泌瘤（簡寫NET）、低分化高惡性程度的神經內分泌癌（簡寫NEC）、以及部分混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（簡寫MiNENs）。不同的疾病亞型所需要采取的治療方案也區別較大，患者預期生存期也存在較大的差異。

神經內分泌腫瘤的分級

如上圖所示，神經內分泌腫瘤在組織學上分為高分化（包含1、2或3級神經內分泌腫瘤）和低分化神經內分泌癌。病理學專家根據Ki-67指數、核分裂相以及分化程度的高低將神經內分泌腫瘤按照惡性程度從低到高冠以G1-G3直至NEC（神經內分泌癌）的分級[2]。

下圖是美國神經內分泌腫瘤的發病部位和分級情況，歐美的神經內分泌腫瘤發病以惡性程度最低的G1級為主，而我們中國神經內分泌腫瘤多數是G2級[3、4]。G1級的神經內分泌腫瘤的惡性程度是最低的，通常病情進展比較緩慢，患者的預后和生存時間也較長，很多患者可以活過5年甚至10年時間，而我們國家比較常見的G2級神經內分泌腫瘤屬于中度惡性，如果Ki-67指數較高，則往往意味著腫瘤可能會在很短時間出現病情進展，相比G1級神經內分泌腫瘤而言，G2級神經內分泌腫瘤侵襲性也較強，預期生存期也短了很多。

美國神經內分泌腫瘤的分級和發病部位

另外一點是中國和國外患者的神經內分泌腫瘤常見發病部位也不同，根據國內外一些文獻報道，我們國家神經內分泌腫瘤好發部位從高到低依次是胰腺、腸道、胃部。而歐美人群神經內分泌腫瘤首發部位則是在腸道[3、4]。

由于中國和西方神經內分泌腫瘤的差異，治療方案要結合患者的實際情況。充分消化吸收國外臨床指南精髓的同時需要考慮到國內當前臨床現狀加以結合。

二、目前神經內分泌腫瘤的治療和預后

神經內分泌腫瘤的治療需要參考腫瘤的發生和轉移情況，如果是腫瘤僅限于局部區域或寡轉移（一般指的是少數幾個器官出現的3-5個轉移病灶，即轉移腫瘤負荷比較小）的分化良好的內分泌腫瘤，則首選以手術切除。但是相當一部分患者確診的時候腫瘤不能手術（比如發生遠處臟器的轉移），這個時候就以姑息性治療方案為主。

由于神經內分泌腫瘤可以在身體多個部位產生，而且產生癌變的內分泌細胞可能會影響激素的分泌和紊亂，導致不同的臨床綜合征。因此神經內分泌腫瘤的治療除去需要考慮首發部位、惡性程度和分級等指標外，還需要考慮患者是否過量分泌激素，以及患者是否表現出激素相關的臨床癥狀。如果是功能性的神經內分泌腫瘤則需要考慮快速控制患者的激素分泌癥狀，同時進行全身性抗腫瘤治療。如果是非功能性的神經內分泌腫瘤則將抗腫瘤治療為首要目標。

過去幾十年里，SSA生長抑素類似物是神經內分泌腫瘤的一線治療方案，可以控制激素的產生和腫瘤的生長。在經過一段時間的全身性治療后，神經內分泌腫瘤不可避免地會出現疾病進展或轉移，這個時候就需要制定二線治療方案[5]。

從臨床藥物使用的角度來說，由于國內外藥物研發和審批的不同步，其實會帶來藥物可及性上的差異。由于此前國內制藥工業相對并不發達，國內藥物主要依靠國外引進，我們經常會看到許多國外指南上推薦等級頗高的藥物因為可及性的問題并未列入國內的臨床指南。而近年來隨著國內制藥工業的發展，中國的藥物研發逐漸走向世界舞臺，國內的患者享受到了全球領先的藥物治療方案。基于中國神經內分泌腫瘤患者的兩項三期臨床試驗，證實了索凡替尼的治療效果，研究成果刊登在國際著名學術期刊《柳葉刀腫瘤》[6、7]。

三、源自中國的臨床研究，給出中國特色治療方案

由于我們國家的神經內分泌腫瘤首發部位在胰腺的情況比較多（占比31.5%），因此針對晚期胰腺神經內分泌腫瘤患者的二線治療開展了SANET-P研究，這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗，共計有21家中國的醫院參與，2016年2月至2019年11月共計有172名患者入組。這些患者之前最多用過兩種系統治療后病情進展，95.6%的患者伴有不同程度的肝轉移。這些患者按照2：1的比例進行隨機分組，治療組患者每天服用300毫克的索凡替尼，對照組則服用安慰劑。SANET-P研究主要評估患者的無進展生存期PFS[6]。

索凡替尼治療晚期胰腺神經內分泌腫瘤無進展生存期

如上圖所示，使用索凡替尼的患者中位無進展生存期是10.9個月，而安慰劑對照組的中位無進展生存期僅為3.7個月，在主要研究終點無進展生存期上取得了陽性結果。而且最后實驗組患者的病理分級為G1和G2的分別占12.4%和87.6%，更為貼近中國更多病人屬于G2級的臨床現狀。在治療應答率方面，索凡替尼治療應答率為19.6%，而對照組的治療應答率為2%。不同Ki-67表達水平的患者，使用索凡替尼都在治療應答率和無進展生存期上存在獲益[6]。

除去首發部位是胰腺的神經內分泌腫瘤之外，同期進行的SANET-EP研究中[7]，共計納入了198名非胰腺來源的神經內分泌腫瘤患者，這些患者的原發腫瘤起源包括呼吸道、胸腺、食管、胃、肝、膽囊、小腸、盲腸、闌尾、結腸和直腸，也包含一些原發灶不明確的患者。患者之前經過了不超過兩種既往全身治療后病情出現了進展，最終實驗組患者的病理分級為G1和G2的比例是16.3%和83.7%，其中75.2%的患者伴隨有不同程度的肝轉移。入組的患者通過隨機分組使用索凡替尼（每天300毫克）或安慰劑。SANET-EP研究的主要研究終點同樣是無進展生存期。

索凡替尼治療晚期非胰腺來源神經內分泌腫瘤無進展生存期

如上圖所示，使用索凡替尼的患者中位無進展生存期是9.2個月，而安慰劑對照組患者的中位無進展生存期僅為3.8個月。同時在基于Ki-67的亞組分析中，不同表達水平下的亞組患者中的腫瘤退縮均有獲益[7]。

基于詳實的臨床數據，目前對于神經內分泌腫瘤一線治療進展的患者，在一定程度上擺脫了此前乏藥可用的不利局面，臨床醫師有充足的理由選擇療效更加明確的藥物，并不應盲目將SSA類藥物加量使用，可能會導致患者收效甚微的同時顯著增加治療的開支。

徐建明教授點評

神經內分泌腫瘤雖然是臨床上的少見腫瘤，但是同樣需要充分的學習和深入的思考，其診療難度絲毫不亞于常見的惡性腫瘤。臨床醫師在充分消化吸收國外臨床指南精髓的同時需要考慮到國內當前臨床現狀加以結合。并且由于索凡替尼尚未在歐美上市，國外指南暫未將之納入推薦方案，國內臨床醫師應充分考慮到，對于SSA一線治療進展后，可考慮使用索凡替尼幫助患者獲益的可能性。

神經內分泌腫瘤的流行病學現狀在國內人群和國外人群存在顯著的差異，SSA類藥物根據其三期研究不難發現其適于那些SSTR陽性、進展緩慢、Ki-67指數低，腫瘤負荷小等生物學行為相對良好的患者。國內的患者人群中G2是主要亞型，進展更快，且多見轉移，腫瘤負荷較高，基于此特征開展三期研究SANET-P/SANET-EP一定程度上佐證了索凡替尼一線治療在國內人群的突出優勢。

徐建明 教授 中國人民解放軍總醫院

• 中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤中心主任，教授，博士生導師
• 中國抗癌協會大數據與真實世界專業委員會 副主任委員
• 中國研究型醫院 腫瘤學專業委員會 副主任委員
• 中國臨床腫瘤學會胃腸胰腺神經內分泌腫瘤專業委員會 前主任委員

參考文獻：

1、Job van Riet，et al., The genomic landscape of 85 advanced neuroendocrine neoplasms reveals subtype- heterogeneity and potential therapeutic targets, Nat Commun. 2021 Jul 29;12(1):4612.

2、Iris D Nagtegaal, et al., The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system, Histopathology. 2020 Jan; 76(2): 182–188.

3、Arvind Dasari, et al., Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States, JAMA Oncol. 2017 Oct 1;3(10):1335-1342.

4、Jin-Hu Fan, et al., A nation-wide retrospective epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in china ,Oncotarget. 2017 May 3;8(42):71699-71708.

5、Aura D Herrera-Martínez, et al., Targeted Systemic Treatment of Neuroendocrine Tumors: Current Options and Future Perspectives, Drugs. 2019 Jan;79(1):21-42.

6、Jianming Xu, et al., Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study, Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499.

7、Jianming Xu, et al., Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study, Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1500-1512.

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