【大咖解惑，以理“膚”人】聽Weiyun Z. Ai教授聊聊MF/SS那些事

Weiyun Z. Ai教授

CTCL是一種相對罕見的疾病，早期和晚期患者分別占約70%和30%^[6]。早期CTCL會嚴重影響患者的生活質量，而晚期則對生命構成威脅，可能導致死亡。CTCL無法完全治愈，常會反復復發，因此，CTCL的治療是一場長期的戰斗。

既往使用與其他原發皮膚淋巴瘤相同的TNM（T：皮膚；N：淋巴結；M：內臟）分期系統對MF/SS進行分期。直至2007年，歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）重新修訂分期后，血液（B）分期被加入TNM分期，即形成TNMB分期。血液分期用于評估血液中存在的CTCL（包括MF和SS）腫瘤細胞數量，在診斷、預后和治療方面均具有重要意義。診斷方面，對于SS而言，B2期是SS診斷的必要條件，可用于與CTCL相似的皮膚病的鑒別診斷；預后方面，在晚期患者中，B1和B2期與總生存期及疾病特異性生存期相關；治療方面，研究表明某些藥物對于血液累及非常有效，而另一些藥物則對大腫瘤塊更為有效。因此，可根據藥物對具體部位的有效性選擇相應的治療藥物 ^[6-7]。

進行血液分期時需進行流式細胞術和T細胞受體（TCR）克隆性檢查。流式細胞術涉及六個標記物，包括CD45、CD3、CD4、CD8、CD7和CD26。流式細胞術需準確把握檢查時機，如不確定患者為CTCL或其他皮膚病時、同時考慮MF和SS的診斷（且1B期及以上）時、進行光療后突然出現腫瘤增大（疾病進展）需重新分期時，上述情況均需行流式細胞術檢查。而TCR克隆性檢查，可用于協助鑒別淋巴細胞增殖的單克隆性與多克隆性，可使用聚合酶鏈式反應（PCR）或二代測序（NGS）進行檢測^[6-7]。而TCR克隆性同樣對MF/SS患者的疾病鑒別、預后和治療選擇具有重要意義。

Weiyun Z. Ai教授

通常MF/SS的主要病變部位為皮膚，如IIB期（腫瘤期）患者，此時血液分期可為B0或B1期；此外，病變也可為腫瘤塊（而非斑片和斑塊）、整個病變區域均為紅色的III期（紅皮病期）病變、淋巴結病變和大細胞轉化病變等。上述情況，治療選擇都是不同的。目前存在多種治療晚期MF/SS的藥物可供選擇，因此，選擇合適的藥物至關重要。

若一例患者皮膚上存在大腫瘤塊和一些斑片，血液里腫瘤細胞較少。對于此種情況，目前較適合的藥物為維布妥昔單抗、普拉曲沙和阿霉素脂質體。若患者的腫瘤細胞主要在血液里，則莫格利珠單抗是非常有效的藥物。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）如西達本胺對血液里的腫瘤細胞亦有殺傷力。

治療策略制定上，通常優先治療威脅生命的部位，等該部位基本緩解后，其他部位病變的治療便可更換成不良反應較輕微的療法。例如一例患者存在一個大腫瘤塊，此時可進行放療。若存在多個腫瘤塊，此時可選擇使用維布妥昔單抗。因為長期使用維布妥昔單抗可能導致一些嚴重不良反應，而僅使用光療的不良反應相對較輕微。因此，待此患者的大腫瘤塊基本緩解后，剩余的斑片和斑塊可更換成光療。

Weiyun Z. Ai教授

莫格利珠單抗是一款人源化CC趨化因子受體4（CCR4）單克隆抗體。2022年10月14日，國家藥品監督管理局（NMPA）批準莫格利珠單抗用于既往接受過系統性治療的復發或難治性 SS或晚期（III/IV）MF成人患者，其核心臨床研究為MAVORIC研究。

MAVORIC研究^[8]是一項Ⅲ期、開放標簽、隨機對照研究，旨在評估莫格利珠單抗與伏立諾他在既往接受過治療的CTCL患者中的療效和安全性。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點是總緩解率（ORR）等。研究結果顯示，伏立諾他組的 PFS是3.1個月，而莫格利珠單抗組則高達7.7個月。此外，根據血液累及情況對莫格利珠單抗組患者進行亞組分析顯示，B0期、B1期和B2期患者的PFS分別是4.7個月、8.63個月和11.17個月（圖1），B0期、B1期和B2期患者的ORR分別是15.6%、25.8%和37.4%。綜上所述，莫格利珠單抗治療存在血液累及的患者會獲得更好的療效。

圖1 總體人群和血液分期亞組患者的PFS

當前，莫格利珠單抗聯合其他藥物是一個有前景的研究方向。聯合治療有兩個理論依據：一，不同的治療方法對特定部位有更好的緩解；二，聯合不同類型的藥物可從機制上進行互補。莫格利珠單抗對血液累及的患者效果較好，而對大腫瘤塊的效果有待進一步研究。因此有研究者在存在多個腫瘤塊的患者中，嘗試使用莫格利珠單抗聯合放療方案，或可獲得較單藥更好的療效，研究結果值得期待。

Weiyun Z. Ai教授

多個莫格利珠單抗相關的研究顯示，約半數患者會出現莫格利珠單抗相關皮疹(MAR)^[9-11]，MAR與疾病進展的鑒別是臨床工作中合理使用莫格利珠單抗的關鍵。鑒別MAR和疾病進展的關鍵基于以下兩個數據：第一，疾病進展通常是CD4占主導，即CD4的檢測值大于CD8。若CD4和CD8的比率是逆轉或是正常的，表明可能發生MAR而非疾病進展。第二，通常疾病進展患者的TCR克隆為陽性，而出現MAR的患者中只有約10%為陽性。

確診MAR后，需根據其病變面積的大小來選擇處理方案。小面積的MAR可以局部用藥治療，大面積的MAR（如30%體表總面積累及）需系統性口服可的松（類固醇）或甲氨蝶呤。通常考慮MAR是由免疫介導的，所以對于較難處理的嚴重MAR，可制定脫敏方案進行處理。對于MAR的具體發生機制及表現形式等問題，研究者們正在進一步探索。

多項研究表明，MAR與MF/SS患者更高和更持久的緩解相關，臨床實踐中的情況亦是如此。目前，研究者認為，莫格利珠單抗除了通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）使腫瘤細胞凋亡外，亦可能通過降低調節性T細胞（Treg）^[12]，使患者自身的免疫系統攻擊淋巴瘤細胞來發揮作用，更為具體的作用機制正在進一步研究中。此外，因為MAR的出現可能提示更好的療效，所以對于出現MAR的患者，無需立即停藥，可全面評估病情后再決定是否繼續使用莫格利珠單抗治療。

MF/SS是無法治愈、反復復發，且需要長期治療的疾病，常累及全身多個部位，嚴重影響患者的生存期及生活質量，亟需重視及改善。莫格利珠單抗的出現為患者提供了新的治療選擇，且為血液累及患者帶來了更佳的療效。未來，希望開展更多莫格利珠單抗等新型藥物及創新方案的大型研究，提高MF/SS患者的生存期及生活質量，造福更多MF/SS患者。