胡夕春教授：艾立布林時代——助力晚期乳腺癌患者OS和生活質量雙獲益｜MASTER OF ONCOLOGY

繼蒽環、紫杉之后二十年間唯一有OS獲益的創新化療藥，艾立布林如何幫助晚期乳腺癌患者實現活得更長、活得更好的目標？來聽聽胡夕春教授的解讀！

2020年11月7日，由衛材（中國）藥業有限公司（以下簡稱“衛材中國藥業”）主辦的“MASTER OF ONCOLOGY”——第一屆衛材腫瘤高峰論壇在上海、北京、廣州三地線下會場及線上同步成功召開。

本次腫瘤高峰論壇率先同時突破學科和地域邊界，整場會議進行了三地和線上專家的充分互動，來自肝癌、乳腺癌及甲狀腺癌領域專家學者一同匯聚智慧，分享經驗。

復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授受邀擔任衛材腫瘤高峰論壇大會主席，并發表了《精準醫學指導下的乳腺癌分類治療策略》的精彩演講。精準治療時代，化療仍是晚期乳腺癌的基礎治療手段。

近年來，艾立布林成為繼蒽環、紫杉之后二十年間唯一有總生存（OS）獲益的創新化療藥。隨著單藥臨床的積累以及聯合用藥循證的探索，艾立布林將如何在精準醫學時代背景下，打破晚期乳腺癌的治療格局？醫學界誠邀胡夕春教授進行詳解。

舊藥新用，GAP研究成就TNBC新方案

醫學界：據了解您主導了針對晚期三陰性乳腺癌（TNBC）的GAP研究，根據該研究成果，請您介紹下該項研究的重要意義是什么？在您看來，化療、免疫治療在TNBC治療中應用價值如何？

胡夕春教授：化療一直是TNBC的標準治療方案，但在艾立布林上市之前，TNBC化療用藥是非常有限的，大概就是五大類藥物：AP（白蛋白結合型紫杉醇+順鉑）加三濱（吉西他濱、長春瑞濱和卡培他濱）。如何在有限的藥物中，找出最優的治療方案以期進一步提高療效，助力患者更長生存？這是GAP研究設立的初衷。

GAP研究分為AP組與GP組，AP組的給藥方式為白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1,8、順鉑75mg/m2 d1，每三周一次；GP組則為吉西他濱+順鉑，同樣是三周方案。研究結果顯示：

AP（白蛋白結合型紫杉醇+順鉑）方案對比GP（吉西他濱+順鉑）顯著提高了TNBC患者的無進展生存期（PFS）。

盡管不同臨床試驗不能完全比較，但與KEYNOTE-355和IMpassion130兩項探究PD(L)-1單抗在TNBC患者中應用價值的研究相比，GAP研究的中位PFS與OS時間最長，客觀緩解率（ORR）最高，且安全性可控。并且相對于免疫藥物，化療具有價格更便宜、高效、可針對所有三陰性乳腺癌的優點。

GAP研究也入選了2020歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會口頭報告，成為目前TNBC治療的熱點方案，能夠指導臨床實踐。在乳腺癌精準治療時代，化療仍是三陰性乳腺癌的標準治療方案，GAP研究應證了化療在晚期乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌中的基石地位。

艾立布林時代——助力晚期乳腺癌患者OS和生活質量雙獲益

醫學界：此次您受邀參與“衛材腫瘤高峰論壇”，并擔任大會主席，同時分享了《精準醫學指導下的乳腺癌分類治療》為主題的精彩演講，您認為在精準時代下，乳腺癌患者，尤其是晚期乳腺癌患者的期待是什么？

胡夕春教授：對于乳腺癌治療來說，精準治療仍是無數臨床醫生亟需努力的方向。首先我認為二代測序（NGS）技術是精準治療理論依據基礎，基于NGS檢測結果，如何不斷“細分”，讓所有乳腺癌患者獲得合適的治療？

如何揭示晚期乳腺癌患者的耐藥機制？如何延長晚期乳腺癌生存期并兼顧到患者感受的不良反應，邁入慢病化管理？是晚期乳腺癌患者未被滿足的治療需求也是臨床醫生亟待解決的現實問題。

晚期乳腺癌預后已經有顯著改善，對其更加有效的治療方案仍在探索中，長期生存的獲益、安全性、生活質量是目前化療藥物臨床選擇或新藥研發的重要原則。如何在盡量小的毒副作用下，盡可能緩解病情，延長患者生存時間和改善生活質量，一直是晚期乳腺癌患者關注的焦點問題。

醫學界：化療始終是晚期乳腺癌患者治療的基石，對于不同分子分型的晚期乳腺癌患者，化療體現了怎樣的價值？創新化療藥物——艾立布林的出現將對晚期乳腺癌臨床治療有何影響？對患者又意味著什么？

胡夕春教授：盡管目前抗腫瘤治療手段層出不窮，但當癌癥病情進展至晚期，化療仍是不可或缺的治療手段。

但作為一名在腫瘤內科領域工作多年的臨床醫生，我和我的同道心中一直留存這樣一個問題：為什么化療可以提高有效率，延長PFS卻無法改善OS？這個問題一直沒有得到解答，直到艾立布林Ⅲ期臨床試驗結果出爐。

從循證醫學證據來看，305研究奠定了艾立布林是一個改善乳腺癌患者OS的藥物，研究結果顯示：艾立布林相比醫生選擇的治療方案（TPC）可顯著延長晚期乳腺癌患者OS（13.1個月 vs 10.6個月）^[1]。

隨后公布的301研究當中，頭對頭地比較了艾立布林與卡培他濱的療效，結果發現：在整體人群中無明顯統計學差異。但是在HER2陰性人群中，艾立布林對比卡培他濱，中位OS提升達2.4個月，而三陰性乳腺癌患者的療效更佳，中位OS延長達5個月^[2]。

中國臨床上市研究（304研究）結果顯示，與長春瑞濱相比，艾立布林在PFS和ORR上均展現了顯著獲益^[3]。而吉西他濱本身作為有效單藥的循證依據沒有卡培他濱和長春瑞賓充足，因此無法與艾立布林進行頭對頭的療效比較。

從這些大型的III期臨床研究的結果可以推斷：艾立布林的療效優于三濱，該結論可在臨床實踐中進一步證實。同時，艾立布林單藥對比卡培他濱在晚期三陰性乳腺癌患者中5個月的獲益，無疑提示艾立布林為基礎的治療方案應推薦為晚期三陰性乳腺癌患者紫杉類藥物耐藥后的首要選擇。

任何分子分型的晚期乳腺癌到最后都要用上化療，我們首要考慮化療藥的有效性、安全性，同時，用藥可及性、用藥費用也是我們臨床醫生亟待考慮的問題。

而艾立布林也在國內外的臨床試驗都證實了的良好安全性——患者可感知的3/4級不良反應發生率低，甚至被患者稱之為一種“舒適”的藥物，極大地降低了患者對于化療藥物的恐懼^[4]。歷經10年，艾立布林終于在中國上市，中國晚期乳腺癌患者終于迎來了延續生命并保障生活質量的曙光。

同時，我們臨床醫生仍在不斷積極開展以艾立布林為基礎的臨床試驗，擴大樣本量和適用人群，積累更多的循證醫學證據。艾立布林能否取代紫杉類藥物？艾立布林如何為晚期乳腺癌一線治療提供更多聯合方案選擇？未來值得期待。

艾立布林時代——以獨特作用機制引領乳腺癌治療新格局

醫學界：隨著精準治療時代的到來，研究者探索了越來越多基于化療的聯合化療、靶向、免疫的治療方案，請談談以艾立布林為基礎的聯合方案相關的研究進展以及未來的應用前景如何？

胡夕春教授：對于晚期乳腺癌的化療，我更傾向于將其稱之為艾立布林前時代與艾立布林時代。艾立布林是蒽環/紫杉后晚期乳腺癌患者重要的化療標準，艾立布林不僅可抑制微管末端的延長，還可通過改善腫瘤血液灌注，提升序貫抗腫瘤藥物的活性，同時逆轉腫瘤細胞從上皮型往間質型轉化，延緩新發轉移病灶的發生^[5,6]。

艾立布林獨特的作用機制給晚期乳腺癌患者帶來了OS的顯著獲益，打破了蒽環/紫杉后化療藥物長年無OS獲益的僵局。

其獨特的作用機制同樣也決定了艾立布林作為聯合用藥的無限潛力和可能：一項探討艾立布林+卡培他濱治療MBC（≤3線）的Ⅱ期試驗顯示，該聯合方案的ORR和疾病控制率（DCR）可分別達43%和81%，中位PFS為7.2個月^[8]。

另一項探討艾立布林聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗一線治療轉移性HER2陽性乳腺癌的Ⅱ期單臂研究顯示，該聯合方案的ORR、臨床獲益率（CBR）和DCR可分別達80.0%、84.0%和88%，中位PFS為23.1個月^[7]。相關的Ⅲ期試驗（NCT03264547）也在進行中，期待未來的初步分析結果。

而艾立布林聯合PARP抑制劑、PD-1單抗等臨床試驗也在三陰性乳腺癌患者展現了初步療效：一項探討艾立布林+奧拉帕利用于mTNBC研究結果顯示：試驗組ORR為37.5%，中位PFS為4.2個月^[9]；在2020 ASCO上報道的ENHANCE 1研究是一項艾立布林+帕博利珠單抗治療mTNBC（晚期1-3線）的Ⅱ期單臂研究，結果顯示該聯合方案下總人群的ORR為23.4%，中位PFS和OS分別為4.1個月和16.1個月，未發現其他意外的TEAE，總體耐受性較好^[10]。

在精準治療時代，化療仍是晚期乳腺癌治療的基石。艾立布林時代的到來不僅為臨床醫生提供更多、更優的選擇，也為更多晚期乳腺癌患者點亮了延長生命、改善生活質量的曙光。相信基于艾立布林為基礎的臨床研究的開展，以及艾立布林落實于中國臨床實踐的進展，能讓更多晚期乳腺癌患者獲益。

專家簡介

胡夕春教授

• 主任醫師、教授、博士研究生導師

• 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任臨床試驗機構常務副主任博士研究生導師

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• ABC5 panelist

• 中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會主委中華醫學會腫瘤分會腫瘤內科專委會副主委

• 上海市化療質控中心主任

• 中國研究型醫院學會乳腺專委會副主委

• 中國抗癌協會乳腺癌專委會常委兼秘書長

• 上海抗癌協會癌癥康復和姑息治療專委會主委

• 國家食品藥品監督管理局審評中心審評專家

• 目前擔任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中華乳腺病雜志、中國癌癥雜志、臨床腫瘤學雜志和中德臨床腫瘤學雜志編委。目前已經發表論著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO雜志等。

  曾主編《腫瘤內科方案的藥物不良反應及對策》和《腫瘤科常見診療問題問答-胡夕春醫生查房實錄》等專著，主持過國家自然科學基金面上項目和上海市科委項目等，獲得過中國抗癌協會科技獎一等獎、全國婦幼健康科學技術獎一等獎和上海市醫學科技進步獎一等獎等獎項。

參考文獻：

[1]Cortes J,O’Shaughnessy J,Loesch D,et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer(EMBRACE):a phase 3 open-label randomised study[J].Lancet.2011;377(9769):914-23.

[2].Twelves C,Awada A,Cortes J,et al.Breast Cancer(Auckl).2016;10:77–84.

[3]Yuan P,Hu X,Sun T,et al.Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer:A randomised clinical trial[J].Eur J Cancer.2019;112:57-65.

[5]Jordan MA et al.The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth.Mol Cancer Ther.2005;4:1086–1095.)AND Jordan MA et al.Mol Cancer Ther.2005;4:1086–1095.

[6]Smith JA et al.Eribulin binds at microtubule ends to a single site on tubulin to suppress dynamic instability.Biochemistry.2010;49:1331-1337.

[7]Yamashita T,Kawaguchi H,Masuda N,Efficacy of the eribulin,pertuzumab,and trastuzumab combination therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic breast cancer:a multicenter,single arm,phase II study(JBCRG-M03 study).Invest New Drugs.2020 Aug 24.

[8]Inoue K, et al.Invest New Drugs.2019 Jun;37(3):538-547

[9]Twelves C, et al.Br J Cancer.2019 Mar;120(6):579-586.

[10]ASCO 2020, Abstract#1015

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。