高危復發風險的HR+早期乳腺癌：輔助內分泌治療走進CDK4/6抑制劑+時代？

CDK4/6抑制劑為高危復發風險的早期HR+乳腺癌患者保駕護航。

1 高危復發風險的早期HR+乳腺癌治療需求未被滿足

直到今天，乳腺癌仍然是全球女性最常見的惡性腫瘤，嚴重危害著女性的健康。根據最新的統計數據表明，2020年預計美國乳腺癌發病人數將達到27.12 萬，同時預計將有4.22萬女性死于乳腺癌，令人觸目驚心[1]。

而隨著中國經濟和社會的發展，人民生活水平的提高和生活方式的日漸西化，國內乳腺癌的發病率也同樣快速攀升，甚至在沿海發達城市，乳腺癌的罹患率已經接近西方發達國家水平，無疑給社會和家庭帶來沉重的社會負擔和經濟負擔。

作為乳腺癌中最常見的亞型，激素受體陽性（Hormone receptor positive， HR+）的乳腺癌患者約占總體人群的70%-80%。

相對來說，HR+乳腺癌疾病發展緩慢、病程較長、患者預后相對較好。但是遺憾的是，盡管如此仍有許多的患者最終將面對疾病的復發轉移。

研究發現，有相當一部分HR+的早期乳腺癌患者復發風險延長到術后5年以后。甚至到術后15-20年，疾病的復發和轉移仍時有發生[2]，給患者的正常生活蒙上了一層陰影。正是因為如此，學者們開始討論輔助內分泌的延長治療的價值和必要性。

ATLAS和aTTom研究告訴我們，絕經前HR+的乳腺癌患者接受10年的他莫昔芬輔助內分泌治療能夠明顯改善患者的預后[3,4]。

而對于3-5年內分泌治療后達到絕經后狀態的HR+的早期乳腺癌患者，NSABP B33研究發現5年他莫昔芬治療后達到絕經后狀態的患者，延長5年依西美坦治療能夠提高患者的無病生存期（Disease free survival，DFS）和無復發生存期（Relapse free survival，RFS)，亞組分析提示淋巴結陽性的患者獲益更為顯著[5]。

DATA研究也發現對于高危復發風險的患者（淋巴結陽性、需要接受化療等），延長阿那曲唑內分泌治療（療程6年 VS 3年）能夠明顯提高患者的校正無病生存期(adjusted disease free survival，aDFS）[6]，進一步改善患者的預后。

對于高復發風險的早期HR+乳腺癌患者(比如淋巴結4枚陽性以上，腫瘤T3以上），除患者的遠期復發風險陡增之外，該組人群在術后的近期復發風險亦明顯升高，研究發現淋巴結4-9枚陽性的HR+患者5年內復發轉移的發生率較淋巴結陰性的患者高4倍以上[2]。因此，如何降低患者的近期復發風險成為了學界研究的熱點。

起初，人們把目光聚焦到了絕經后的HR+早期乳腺癌的患者，ATAC研究和BIG 1-98研究分別證實了芳香化酶抑制劑阿那曲唑和來曲唑對比他莫昔芬在高復發風險中的優勢[5,6]。

而近年來，對于絕經前HR+高危復發風險早期乳腺癌的人群，SOFT&TEXT聯合分析的結果也進一步確立了卵巢藥物去勢（Ovarian function supression，OFS）聯合內分泌治療的標準治療地位[7]。

該項研究發現，OFS聯合依西美坦內分泌治療與單純他莫昔芬內分泌治療相比能夠明顯延長中高復發風險的HR+乳腺癌患者無乳腺癌間期（Breast cancer free interval，BCRI）高達10%-15%；

而在不需要接受化療的低危復發風險中，OFS強化內分泌治療對比他莫昔芬單藥內分泌治療無明顯臨床獲益，進一步提示了強化內分泌治療在高復發風險中的價值。

可惜的是，高復發風險的HR+早期乳腺癌患者的治療需求仍未滿足。無論是絕經前還是絕經后的高危復發風險的HR+乳腺癌患者，現有的強化治療方案仍然無法避免相當一部分患者的復發和轉移，最終造成治療失敗，甚至危及生命。

因此，對于高危復發風險的HR+的早期乳腺癌人群，探索輔助內分泌治療的強化治療的新策略勢在必行。

2 CDK4/6+抑制劑在晚期HR+乳腺癌的治療中光芒璀璨

也許CDK4/6抑制劑的橫空出世會給這部分患者帶來福音。CDK4/6抑制劑自問世起便異常吸睛，PALOMA系列、MONALESSA系列和MONARCH系列的多個研究都讓人們看到CDK4/6抑制劑在晚期HR+乳腺癌中媲美化療的療效。

在HR+陽性晚期乳腺癌的晚期一線內分泌治療中，PALOMA2、和MONRACH3等研究一致發現CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療能夠明顯延長患者的無進展生存期（Progression free survival，PFS）[8,9]，同時毒副作用以中性粒細胞下降為主，但其造成的發熱性的粒細胞減少的發生率卻較低，藥物安全可靠。

而在經內分泌治療進展的晚期HR+乳腺癌，PALOMA3、MONELESSA3和MONARCH2等研究也發現CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療能夠逆轉內分泌治療的耐藥，延長患者的PFS和提高患者的客觀緩解率（Objective response rate，ORR）[10-12]；欣喜的是，CDK4/6抑制劑的聯合治療給患者帶來的PFS改變最終也轉化成了OS的獲益[13, 14]。

正是CDK4/6抑制劑這種高效低毒的特點，使患者能夠在晚期乳腺癌的治療中細水長流，也奠定了其在晚期HR+乳腺癌中的標準一線治療地位。

在用藥時機方面，CDK4/6抑制劑似乎用在病情較早的線程療效更好。MONARCH2研究和真實世界研究數據發現，與2線及2線以后用藥相比，CDK4/6抑制劑一線用藥患者的疾病緩解率和疾病控制時間明顯提高。

雖然我們目前還不能揭示其中復雜的生物學機制，但是這似乎也在提示我們一個問題：對于高危復發風險的HR+早期乳腺癌，在輔助內分泌治療階段使用CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療也許是一個很好的治療方向。

3 理想照進現實：輔助內分泌治療CDK4/6抑制劑+時代悄然來臨

正是由于有了前面的研究背景，學者們開始評估CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在輔助治療中的價值。在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，英國皇家馬斯登醫院的Stephen RD Johnston教授帶來了MonarchE研究的數據。

這項研究聚焦高復發風險的HR+的早期乳腺癌，入組了5637例患者，包括絕經前和絕經后的患者，分別接受Abemaciclib（150mg，一天2次，口服，連續使用2年）聯合標準內分泌治療（5-10年）對比標準內分泌治療的患者（5-10年）。

該研究以無浸潤性疾病生存期為主要研究終點（invasive breast cancer free survival，IDFS），以無遠處復發生存（Distant relapse free survival，DRFS）、總生存（Overall survival，OS）和安全性作為次要研究終點。

至該研究的隨訪分析結果匯報時，研究已經中位隨訪15.5個月，入組患者中43.5%為絕經前的患者，56.5%為絕經后的患者，95%的患者接受了患者（總體人群的37%接受了新輔助化療）；60%左右的患者為4個及4個以上淋巴結轉移的患者，1-3個淋巴結陽性患者合并其他高危因素的患者占40%左右。

約12.5%的患者已經完成了2年的CDK4/6抑制劑Abemaciclib的治療，IDFS的生存曲線逐漸分開，2年IDFS明顯獲益，HR(95%CI)=0.747(0.598-0.932)，p=0.0096，意味著與單純內分泌治療相比，CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯合內分泌治療人群浸潤性疾病復發風險降低25.3%；

在DRFS上，CDK4/6抑制劑與內分泌治療的聯合較單純內分泌治療是高危復發風險人群的2年DRFS獲益達到28.3%，差異仍然較為顯著，HR(95%CI)=0.717(0.559-0.920)，p=0.0085；

在遠處轉移靶器官方面，研究發現CDK4/6抑制劑的加入使骨和肝臟的轉移事件數明顯降低（骨：32例vs 81例，肝臟：29例 vs 42例），提示CDK4/6抑制劑在預防骨和肝臟等器官的轉移療效更為確切。

在研究的藥物毒副作用方面，似乎與之前的研究類似[9,11]。CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯合內分泌治療組最常見的毒副作用為腹瀉，但其G3以上的腹瀉不足5%；

細胞減少的患者約為45%，但其造成的發熱性的粒細胞減少的患者比例僅僅0.3%；在單純內分泌治療組，最常見的副作用為肌肉骨關節的疼痛和潮熱（分別為31%和21%），但相對安全可控。有趣的是CDK4/6抑制劑的加入使患者肌肉骨關節疼痛和潮熱的發生率明顯下降（分別為20% 和14%）。

在其他值得關注的毒副作用方面，CDK4/6聯合組靜脈栓塞性疾病（2.3% vs 0.5%，其中肺栓塞0.9% vs 0.1%）和間質性肺病的發生率稍增多（2.7% vs 1.2%）。

總體來說，在CDK4/6抑制劑組中，16.6%的患者因為毒副作用中斷了CDK4/6的治療，而單純內分泌治療組僅僅0.6%的患者中斷了相應的治療。

展望

無疑，MonarchE研究的中期結果給HR+的高復發風險乳腺癌患者帶來了一道曙光，也預示著HR+乳腺癌患者輔助內分泌治療CDK4/6+時代的來臨。當然，我們期待有更多隨訪時間更長的數據進一步鞏固CDK4/6抑制劑在高復發風險HR+乳腺癌輔助內分泌治療中的地位。

有意思的是，同在2020年ESMO大會報道的PALLAS研究結果為陰性：另一種CDK4/6抑制劑palbociclib聯合內分泌治療并未明顯提高患者的IDFS，兩項研究矛盾的結果令人頗感意外。

但仔細分析，可能PALLAS研究中入組的相對復發風險較低的IIa期患者較多，同時MonarchE研究設計并未要求必須采用影像學評估的方式會掩蓋一些無癥狀的全身亞臨床轉移灶，而且Abemaciclib聯合內分泌治療能夠降低芳香化酶抑制劑帶來的骨關節疼痛和潮熱發生率使患者治療依從性提高等都會引起兩個研究結果的差異。

因此，進一步地深入研究分析臨床獲益的高復發風險人群，尋找可靠的生物靶標對患者選擇CDK4/6抑制劑聯合內分泌的強化治療就顯得尤為重要。此外，在此之前，我們也不要忘記偏高的CDK4/6抑制劑輔助治療的毒副作用，畢竟16.6%的患者因為毒副作用造成的停藥也會一定程度上限制藥物的治療選擇。

相信未來隨著醫學科技的發展和醫保的逐步覆蓋，會進一步推動CDK4/6抑制劑在輔助內分泌治療中使用的浪潮，為高危復發風險的早期HR+乳腺癌患者保駕護航。

專家簡介

徐亮教授

副主任醫師 博士 碩士研究生導師

南昌市第三醫院 江西乳腺專科醫院

碩士畢業于天津醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤學專業，博士畢業于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腫瘤學專業

主持國家自然科學基金1項，江西省自然科學基金1項，發表學術論文22篇，其中SCI論文12篇。《Cancer letters》《International Journal of Oncology》《中國腫瘤臨床》審稿人

南昌市醫學會腫瘤學分會副主任委員

中國抗癌協會青年理事

中美華人腫瘤醫師協會（SACA) 委員秘書

2018年CSCO乳腺癌臨床思維演講賽全國總冠軍

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