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胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤，目前針對胰腺癌的治療是以手術為主的MDT綜合管理模式。近年來，化療已成為越來越重要的治療手段，然而化療耐藥卻成為臨床需解決的難題之一。據報道，部分化療的有效率只有20％～30％，這也一定程度增加胰腺癌的治療難度。
目前胰腺癌的化療模式
近年來，胰腺癌在化療領域得到了快速發展。中國胰腺癌指南2018年首次發布1，至今已更新兩版。10年前的NCCN指南中，僅強調了術后輔助化療。經過10年的探索，目前指南中呈現出較為成熟的新輔助化療方案并強調MDT在胰腺癌治療中的作用。在胰腺癌的分類上，胰腺癌的亞型分類也更加詳細，并引進了分子亞型作為重要評估手段。
胰腺癌的分子亞型研究
胰腺癌的化療策略
化療藥物的耐藥機制
①吉西他濱
吉西他濱（dFdC）是核苷胞嘧啶核苷（嘧啶）類似物，可摻入復制性DNA中，從而抑制 DNA合成。進入體內后，脫氧胞苷激酶（dCK）將吉西他濱的磷酸激活，吉西他濱因此轉變為吉西他濱二磷酸（dFdCDP）和三磷酸（dFdCTP），這些活性藥物代謝產物對DNA合成具有多種抑制作用。
然而盡管吉西他濱和其他治療藥物在晚期和轉移性胰腺癌患者中有效，但吉西他濱的耐藥性嚴重限制了其使用。吉西他濱的轉運、活化和代謝受多種酶的調控，因而耐藥性的形成受多種因素的調控。
目前對于胰腺癌化療研究較多的是吉西他濱2，涉及到吉西他濱的代謝過程幾乎都可以產生耐藥，例如核苷轉運蛋白(NT）、核苷酶、腫瘤的微環境，上皮-間質轉化以及miRNA的調控。
吉西他濱代謝機制模式圖
吉西他濱耐藥機制模式圖
②5-氟尿嘧啶（5-FU）
5-FU是一種S期特異性尿嘧啶類似物，也稱為嘧啶類似物，通過摻入DNA或RNA或同時摻入DNA、RNA，導致5-FU在細胞中累積，導致細胞毒性增加，最終導致細胞死亡。5-FU在細胞內轉化為氟脫氧尿苷單磷酸（FdUMP），然后與胸苷酸合酶（TS）形成復合物，
從而抑制了脫氧胸苷單磷酸（dTMP）的產生，也可以轉化為5-氟尿苷5′-三磷酸酯（FUTP），然后將其摻入到RNA聚合酶轉錄的RNA中，從而干擾mRNA的合成。然而，由于5-FU在細胞內的低穩定性，大多數5-FU易于被肝臟中的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）分解為二氫氟尿嘧啶（DHFU ），而影響藥物的敏感性和耐藥性，為此DPD可能是潛在的靶點3。
③順鉑和奧沙利鉑
順鉑是一種被氨和氯原子包圍的鉑絡合物，通過銅轉運蛋白（Ctr1）摻入細胞中，在細胞內，順鉑中的氯離子被水分子置換，將其轉化為帶電的親電化合物（活性形式）。
這種活性形式具有結合親核基團（如氧、氮和硫原子）的能力，這些親核基團存在于DNA或RNA的氨基酸側鏈和嘌呤堿基中，形成DNA加合物，如鏈內交聯的GpG 和ApG，進而可以通過高遷移率基團的結合（HMG）機制蛋白來改變結構進而顯示出細胞毒性。
奧沙利鉑是鉑類似物，是聯合療法FOLFIRINOX的組成部分。與順鉑不同，奧沙利鉑的鉑原子被草酸酯基和1,2-二氨基環己烷（DACH）包圍。順鉑與其他親核試劑（如谷胱甘肽或金屬硫蛋白）的結合可有助于獲得順鉑耐藥性，但目前奧沙利鉑的耐藥機制尚不明確。
④紫杉類
包括紫杉醇和多西紫杉醇，是抗微管藥，可抑制微管動力學，最終導致細胞周期停滯4。它們的作用機制包括通過與α-微管蛋白結合防止微管重排以及形成高度穩定的微管蛋白聚合物，這些聚合物會抑制細胞分裂過程中紡錘體的功能，從而導致細胞停滯（G2 / M期）并最終導致細胞死亡。
紫杉醇代謝機制模式圖
結語
吉西他濱仍然是晚期胰腺癌新輔助治療、輔助治療和姑息治療的基石5。胰腺癌領域化學藥物的耐藥性是多方面的，因此，提高化療療效仍然具有挑戰性6。2020 CSCO大會上有研究顯示，卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇有望成為胰腺癌一線新選擇，立體定向化療有望成為國內胰腺癌輔助放化療新選擇。
在腫瘤治療進入免疫時代之后，胰腺癌治療領域的單抗研發以PD-1為主要靶點，小分子藥物以DNA和 UMP-CMP激酶為靶點，兩者均得到進一步的研究與探索。但也面臨很多挑戰，例如CONKO-005研究中，吉西他濱+厄洛替尼組和吉西他濱單藥組的中位DFS并無顯著差別，OS也沒有得到改善，以宣告失敗告終。
同時，仍有許多問題尚未達成共識，如胰腺癌的術前化療與新輔助化療、術后輔助放化療、不能手術和轉移性胰腺癌的放化療，以及聯合化療的地位等，仍然存在爭論，需要更多大型臨床試驗和基礎研究的驗證。
參考文獻：
1. Deepika Sarvepalli.Gemcitabine: A Review of Chemoresistance in Pancreatic Cancer.Crit Rev Oncog.2019;24(2):199-212.
2. Siyuan Zeng.Chemoresistance in Pancreatic Cancer.Int J Mol Sci. 2019 Sep; 20(18): 4504.
3. Aleksandra Adamska.Molecular and cellular mechanisms of chemoresistance in pancreatic cancer.Adv Biol Regul. 2018 May;68:77-87.
4. 中國胰腺癌綜合診治指南（2020版）
5. Audrey Vincent.Pancreatic cancer.Lancet. 2011 Aug 13;378(9791):607-20.
6. Christopher J Halbrook .Macrophage-Released Pyrimidines Inhibit Gemcitabine Therapy in Pancreatic Cancer.Cell Metab. 2019 Jun 4;29(6):1390-1399.e6.
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