胰腺癌是最令人望而生畏的癌癥之一，根據PanCAN（美國胰腺癌專業網站）公布的最新數據，胰腺癌預計2020年將成為繼肺癌發病的第二大癌癥。

整體五年生存率僅為9％。想想曾經在美國叱咤風云，享受頂級醫療資源的喬布斯都未能幸免，可想這種癌癥的難治性。

近年來，基因檢測作為精準治療的基礎，在肺癌、乳腺癌的治療中已取得了重大成效，很多晚期患者靠著一代一代的靶向藥活過了五年，十年甚至更長時間。

最近的研究發現約25％的胰腺癌存在有意義的分子突變，這意味著有臨床或臨床前證據表明可從特定療法中獲得預期的益處。

全球腫瘤專家對于二代測序指導胰腺癌靶向治療抱有極高的期望，各項臨床試驗正在全球實驗室進行。

腫瘤學家們希望通過對大量胰腺癌患者標本的測序，找到胰腺癌患者常見的基因突變，幫助患者找到合適的靶向藥物和臨床試驗。

生存期延長一年以上！基因檢測讓晚期胰腺癌患者突破生存絕境

近期，《柳葉刀-腫瘤學》發表一項來自全球頂級癌癥機構MD安德森癌癥中心領導的真實世界研究，表明基于分子檢測的精準治療，可能會幫助部分晚期患者多活一年以上，同時將晚期胰腺癌患者的死亡風險降低一半以上！

這項名為“了解您的腫瘤”（Know Your Tumor，KYT）的回顧性分析納入了2014年-2019年間接受KYT計劃的1856例胰腺癌患者。

患者接受基因檢測后，會有來自腫瘤專家委員會推薦基于檢測結果的分子靶向治療（“匹配療法”），包括：針對MMR缺陷型腫瘤的免疫檢查點抑制劑（PD-1），針對HER2的抗HER2抗體，針對DDR突變的PARP抑制劑和ATR抑制劑。

最終有677例患者收到了分子檢測結果的個性化報告，并且在晚期階段至少接受了一種療法和充分的隨訪，中位隨訪時間為383天。

其中189例患者（27%）的分子分型具有相匹配的療法，46例最終接受相應的分子靶向治療，143例未接受“匹配療法”。

結果顯示：

接受匹配療法的患者自診斷為晚期后的中位總生存期延長了近一年（2.58年 vs 1.51年），死亡風險降低58%！

與其他488例分子分型不具有“匹配療法”的患者相比，這46例接受“匹配療法”的患者，進入晚期階段后，中位總生存期也更長（2.58年 vs 1.32年），死亡風險降低66%！

有選擇但未接受“匹配療法”的患者，與分子分型不具有“匹配療法”的患者，診斷為晚期后的總體生存情況則沒有顯著差異。

相比可選但未接受“匹配療法”的患者，以及分子分型不具有“匹配療法”的患者，基于分子檢測結果接受“匹配療法”的患者（紅線）在進入晚期階段后生存期都明顯更長

值得一提的是，這項新研究是第一個通過分析醫生基于基因檢測指導靶向治療來評估對胰腺癌患者生存益處的研究。

同時，在這項研究中也發現一個問題，就是實際上患有特定分子改變的胰腺癌患者人數太少，無法進行臨床試驗。

但是，由于通常沒有其他針對胰腺癌的治療選擇，因此在某些國家/地區，醫生可以給患者開已被批準用于其他類型癌癥的靶向藥物，這種做法被稱為使用非標簽藥物。

隨著科學轉化研究的推進，有望找到更多數量的可靶向突變。期待對胰腺癌基礎研究和創新療法的突破之下，人們能早日攻克“癌癥之王”，為胰腺癌患者帶來更多的生存希望。

胰腺癌基因檢測靶點更新

看完這項研究，相信大家已經了解到基因檢測對于晚期胰腺癌患者的重大意義，一旦檢測到有意義的突變，意味著可以獲得更長的生存時間，那么胰腺癌需要檢測的靶點有哪些呢？

在2020年最新發布的《 NCCN遺傳/家族高危評估指南：乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌》中的更新信息顯示，除了KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4這四個最為常見的突變。

有證據表明有足夠多的胰腺癌患者攜帶高滲透性乳腺癌和卵巢癌易感基因突變，因此，以下基因也是值得檢測的，包括BRCA1，BRCA2，CDH1，PALB2，PTEN和TP53等。

此外，一部分基因如hENT、SPARC、PDX1，BRAF、dMMR、Her-2也被證實在胰腺癌的治療中發揮著重要作用。

指南建議所有胰腺癌患者均應接受基因檢測，因為近兩年胰腺癌的靶向治療取得了突破性的進展，這些檢測的結果可以幫助確定最有效的治療方法（例如PARP抑制劑），以及是否有機會參與新藥的臨床研究。

胰腺癌最新靶向治療進展盤點

01BRAC突變:POLO研究-開啟晚期胰腺癌治療新紀元

全球著名的POLO研究開創了胰腺癌精準診療新時代，做到了兩個第一

一是開創了胰腺癌分子標志物指導下的臨床試驗研究方式；

二是開創了胰腺癌維持治療的Ⅲ期臨床研究時代，POLO研究推動了胰腺癌基因檢測的發展，NCCN2019指南推薦進行檢測。

結果顯示：

奧拉帕利相比安慰劑顯著延長了患者的無進展生存期（7.4 vs 3.8個月），使疾病進展和死亡風險降低了47%。其中：

1年無進展生存率顯著高于安慰劑組（34% vs 15%），

2年無進展生存率顯著高于安慰劑組（22.1% vs 9.6%），

另外，奧拉帕尼組的客觀緩解率（ORR）為23.1％，而安慰劑組僅為11.5％，其中兩名接受奧拉帕尼治療的患者完全緩解。奧拉帕尼組的平均反應持續時間為24.9個月，而安慰劑組僅為3.7個月。

2019年12月17日，美國食品和藥物管理局（FDA）腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）舉辦聽證會，基于POLO試驗結果，以7票對5票的投票結果，

建議批準靶向抗癌藥Lynparza（中文品牌名：利普卓，通用名：olaparib，奧拉帕利），作為一線維持單藥療法，治療接受一線鉑類化療至少16周后病情無進展、攜帶生殖系BRCA突變（gBRCAm）的轉移性胰腺癌患者！

02PARP抑制劑：胰腺癌維持治療的新選擇

PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的癌癥療法。PARP酶參與許多DNA修復過程，特別是與具有致病性BRCA突變的腫瘤與同源重組的缺陷相關。

根據2019年AACR年會上發表的正在進行的II期臨床試驗的中期分析，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑rucaparib（魯卡替尼）有望作為晚期，鉑敏感，BRCA或PALB2突變的胰腺癌的維持治療方法。

據估計，5-8%的胰腺癌患者BRCA1、BRCA2或PALB2存在致病性突變。

在42例晚期胰腺癌患者中，存在胚系或體細胞BRCA1、BRCA2或PALB2突變，接受了至少4個月的含鉑化療后病情沒有進展，然后接受魯卡替尼維持治療。

在中期分析的結果顯示：

mPFS為278天(9.3月)；

所有患者ORR為37.8%；

可評估患者的ORR為41.1%；

8周時的DCR為89.5%。

03KRAS突變：一劑猛藥！AMG510治療晚期胰腺癌曙光乍現

KRAS突變是最致命的癌癥生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。表現出這種突變的患者通常預后較差，并且對護理標準治療的抵抗力很差。

據統計，KRAS基因突變出現在近：

90%的胰腺癌中，

30-40%的結腸癌中，

15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。

盡管幾十年前研究人員就已經將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，但長期以來人們一直認為它是一種“不可摧毀的”蛋白質。這是因為這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合并損害其功能。

KRAS突變會產生連續生長信號，在信號傳導途徑的鏈反應中從一種蛋白質傳遞到下一種蛋白質。

超過六種信號通路來自KRAS，如果一個受損，其他的可以修復或規避它。

這可能是為什么阻斷一種KRAS信號通路的藥物可以減緩癌細胞的生長，但通常不能殺死它們。

近期，研究發現，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細胞肺癌腺癌中最常見的個體KRAS突變，占14％，大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。

KRAS G12C突變頻率

• 經過三十年的研究，AMG 510是第一個達到臨床階段的KRAS G12C抑制劑！
• 首次人體結果顯示KRAS突變實體瘤的初步安全性，耐受性數據和抗腫瘤活性！

FDA批準AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽性非小細胞肺癌和結腸直腸癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，AMG510打開了歷史性的缺口，也讓我們看到了攻破胰腺癌的希望。原文鏈接：腫瘤縮小或消失！兩種新藥破除KRAS癌癥“不可成藥”魔咒！

除了安進公司的AMG 510外，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長并延長存活時間。

這種聯合療法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同樣得到了證實，這位患者在手術后，接受了幾次化療，但不幸的是癌癥復發并轉移了，目前已經沒有很好的治療方案，

Hydroxychloroquine（羥氯喹）和trametinib（曲美替尼）分別被美國食品和藥物管理局批準用于治療瘧疾和黑色素瘤。

這名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治療，令患者和醫生震驚的是，奇跡出現了，2個月內，患者的胰腺癌標志物CA 19-9的血液水平下降了95％。4個月后，他體內的癌癥數量減少了50％。

對于胰腺癌來說，這是一個非常了不起的反應！

用曲美替尼加羥氯喹（T / HCQ）治療胰腺癌患者導致腫瘤標志物癌抗原19-9（CA19-9）和總體腫瘤負荷減少。

04NTRK：總緩解率42%！廣譜抗癌藥為胃腸道腫瘤患者帶來長效緩解

2020年1月23日~1月25日，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）的一項最新數據顯示，針對具有特定突變靶點-NTRK融合的傳奇抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）可以很好地抵抗多種攜帶突變的胃腸道（GI）癌癥。

研究中的14名患者試驗結果顯示：消化道腫瘤亞組的總緩解率為43％，其中結腸癌患者的總體緩解率為50％。

具體為：

在結腸癌患者中，有4人部分緩解，其他4人病情穩定，沒有進一步進展；

1名胰腺癌患者有部分反應，另1名病情穩定；

在2個患有膽管癌的人中，一個有部分反應，而另一位出現疾病進展；

闌尾癌患者有部分反應；

暫時無法確定肝癌患者的反應。

在數據截斷時，四名結腸癌患者和一名胰腺癌患者仍然活著，而且病情沒有惡化。并且拉羅替尼的安全性和耐受性是良好的。大多數不良反應為1級或2級。

文獻中報道了一位61歲的女性被診斷為胰腺導管腺癌，胰腺體內有一個2.5cm的腫塊，肝臟有1.2cm的轉移病灶，基因檢測發現NTRK1基因融合陽性，在接受拉羅替尼治療后，胰腺和肝臟的病灶都明顯縮小。

因此如果患者一般狀況良好，并且有可能接受治療，那么進行二代測序[NGS]是值得的，并且應該檢測TRK融合。

原文鏈接：長效緩解！廣譜抗癌藥拉羅替尼治療胃腸道腫瘤最新數據公布！

眾多好藥在路上，守得云開見月明！

我們可以看到，對于這種預后極差的癌癥，近年來，新一代基因檢測技術已經在肺癌等癌癥治療方面取得了顯著的成績，全球腫瘤專家對于基因檢測指導胰腺癌靶向治療抱有極高的期望，各項臨床試驗正在全球實驗室進行。

腫瘤學家們希望通過對大量胰腺癌患者標本的測序，找到胰腺癌患者常見的基因突變，幫助患者找到合適的靶向藥物和臨床試驗。

所以你還在等什么呢，如果你已經做了基因檢測，快去看看是否存在這些對你意義重大的靶點吧，如果自己看不懂報告，大家可以掃描文末二維碼在線進行報告解讀。

除了上述研究，還有眾多有望延長晚期胰腺癌生存期的藥物組合療法也取得了突破性進展，如Nab-PTX 聯合 S-1，白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱（AG）和FOLFIRINOX序貫治療轉移性胰腺癌，以及胰腺癌疫苗Gvax聯合免疫檢查點抑制劑等。

眾多好藥在路上，守得云開見月明，大家要堅定信心，戰勝癌王！

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