三大藥物相繼上市，HER2乳腺癌治療格局或迎來變革

乳腺癌是每個女性的噩夢，它是全球婦女高發的惡性腫瘤之一，也是我國女性最常見惡性腫瘤。

和其他癌癥不同的是，乳腺癌治療要看3個指標：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2），這3個指標都是蛋白質，如果乳腺癌是因為這些蛋白表達過量引起，就可以分別采用對應的藥物治療。

其中，HER2陽性約占全部乳腺癌的20%～25%，該類型乳腺癌侵襲性較高、預后較差。但是隨著各種HER2靶向藥物的出現，這一現象正在慢慢改善。

HER2陽性乳腺癌患者的治療現狀

HER2的發現和藥物研發是人類腫瘤治療史上的重要里程碑事件，造福了千千萬萬乳癌患者，直到目前，曲妥珠單抗仍然是全球銷量第一的單抗藥物，可見HER2治療的臨床重要性，也因此帶動了一大批HER2藥物的研發和上市。

其中T-DM1、DS-8201和奈拉替尼近期相繼在國內外獲批上市，這三個藥物對于后線耐藥、腦轉等難搞的乳癌人群效果喜人，很可能是未來解決HER2常規藥物耐藥的希望所在。

目前治療HER2陽性乳腺癌的藥物從藥物屬性上可分為三大類：

（1）單抗類：以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗為標志性藥物；

（2）小分子類：針對于HER2/1/4等靶點的小分子藥物，以拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼為主；

（3）ADC型藥物：靶向與化療藥物的偶聯物，以T-DM1為典型。

三大HER2乳癌新藥上市，沖擊現行治療體系

T-DM1及DS-8201分別是HER2的ADC型（抗體偶聯物）藥物，而奈拉替尼是HER2口服TKI。

T-DM1于2020年在中國上市，DS-8201和奈拉替尼近期獲得FDA批準用于HER2晚期乳腺癌后線治療，三者上市都是HER2乳腺癌的重大進展。

01

T-DM1：國內首個上市的乳腺癌ADC藥物，精確制導更安全

ADC藥物的全稱是抗體藥物偶聯物，目前是新藥研發的熱點領域。

但由于研發和生產工藝難度極高，全球僅有7款ADC藥物上市，其中T-DM1是目前全球范圍內應用最廣的、最成功的實體瘤ADC藥物。

早在2013年T-DM1就已通過美國FDA獲批，時隔七年，2020年1月21日，該藥物在國內正式上市。

而作為國內首個HER2陽性乳腺癌靶向ADC藥物，T-DM1（恩美曲妥珠單抗）在4月8號國內正式到貨，讓患者可及。

ADC藥物的主要成分包括單抗、細胞毒性藥物以及將兩者連接起來的連接體，T-DM1則是由曲妥珠單抗、小分子毒性藥物DM1以及穩定的硫醚鍵連接體組成。

由于抗體藥物偶聯物的特殊結構，讓該藥物能靶向精確制導，直達特異的腫瘤細胞表面，在發揮抗體功能的同時，小分子毒性藥物也進入到腫瘤細胞內，精準并高效地殺傷腫瘤細胞。

既往的化療相當于普通的炮彈，一排一排的打過去，無差別的殺傷腫瘤細胞和正常細胞。

T-DM1作為ADC藥物，相當于把炸藥裝載一個裝有GPS的彈頭上，精準定點攻擊存在HER2陽性的癌細胞。

02

DS-8201：可挽救赫賽汀和T-DM1耐藥，后線保底有效率達60.9%

DS-8201，也屬于ADC型藥物類型，與T-DM1綁定的類似長春新堿的藥物不同的是，DS-8201是一種HER2抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯藥物。

該藥物在2019年12月21日經FDA批準上市。2020年3月26日，DS-8201又在日本獲批上市。

它出名，是因為研究顯示，DS-8201在既往多種HER2藥物（包括赫賽汀、帕特捷、T-DM1等）失敗后的乳癌仍能產生近60%的超高有效率，是未來極具希望的“HER2保底藥物”，這是目前任何一個HER2靶藥無法實現的。

下面看一組研究數據：在接受DS-8201（5.4mg/KG）治療的患者中,經獨立中央評估確認，作為主要終點的客觀緩解率（ORR）達到60.9%。其中有6%（11例）患者為完全緩解（CR）。

疾病控制率（DCR）更是達到97.3%。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%，中位DOR為14.8個月。

A組顯示了在184名參與研究的患者中，112名完全或部分緩解的患者接受DS-8021治療的反應持續時間；B組顯示了總體人群中無進展生存率。

其結果顯示，中位無進展生存期（PFS）達到了16.4個月（圖2），患者一年生存率預計為86%。

這也是迄今為止HER2陽性乳腺癌的新突破。目前二線標準方案T-DM1的ORR為43.6%、PFS為9.6個月（EMILIA研究），間接相比之下可見DS-8201潛力非常強大，更別說試驗中都是納入T-DM1耐藥的患者。

更值得一提的是，在HER2表達水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表現出了可喜的療效。

因此我們有理由相信這款ADC可能會成為傳統定義上的HR陽性HER2陰性，以及三陰性乳腺癌（TNBC）患者的治療新選擇。

03

奈拉替尼：最新治療數據表明與卡培他濱聯用可帶來生存獲益

對于HER2陽性乳腺癌患者二線（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或T-DM1耐藥）后的治療選擇，更多取決于臨床醫生的判斷：多種化療藥物，大分子單抗，以及能夠通過血腦屏障對腦轉移患者具有一定優勢的口服酪氨酸激酶抑制劑，如奈拉替尼、吡咯替尼等。

2019 ASCO大會HER2靶向治療專場公布的NALA研究（NCT 01808573）數據表明，總人群奈拉替尼組疾病進展或死亡的風險較拉帕替尼組降低了24%，無進展生存期取得了2.2個月的絕對獲益，奈拉替尼聯合卡培他濱為晚期HER2陽性乳腺癌患者帶來生存獲益。

正是基于這項研究，2020年2月25日，美國食品藥品管理局（FDA）批準奈拉替尼（neratinib，NERLYNX）與卡培他濱聯合治療在疾病轉移后接受過兩種或兩種以上抗HER2治療的晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，也為臨床醫生決策帶來了更多的選擇。

三款HER2新藥上市后乳腺癌治療格局會產生哪些變化？

01 為早期乳腺癌的后續治療帶來新的決策點

HER2陽性早期乳腺癌患者輔助治療使用曲妥珠單抗，10年后仍有約25%的HER2陽性早期乳腺癌患者會復發轉移。

T-DM1的獲批，便為這部分在接受新輔助治療后殘存病灶（non-pCR,非病理性完全緩解）的HER2陽性患者帶來希望。

KATHERINE研究證實，對于這部分患者，恩美曲妥珠單抗可以進一步降低50%的疾病復發及死亡風險，意味著這部分具有高危復發風險的患者離治愈又近了一大步。

02 顛覆HER2陽性理念，擴大適用人群

NCCN指南目前對HER2陽性的定義為IHC免疫組化3+，或IHC 2+且FISH檢測為陽性。目前乳腺癌的靶向治療方案指定也是遵循著這個診斷標準。

不過，就像上文所說到的DS-8201這個靶向藥對HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ISH-這兩種被定義為“HER2陰性或低表達”的患者也能達到44.2%的后線ORR，非常不錯。

或許，DS-8201的來臨將改寫指南上HER2的定義，讓更多患者能從靶向治療中獲益。

03 攻堅入腦，解決腦轉難題

DS-8201的關鍵性研究中對腦轉移患者的療效做了深入的分析，結果也非常亮眼。DS-8201后線治療腦轉的PFS居然還可達到18.1個月之長，實為不易。

上市只是邁出可及性的第一步，接地氣的價格才是醫患更加關心的。近期，赫賽萊正式到貨后，“放心萊”也正式啟動，為HER2陽性患者帶來價格福利。

重磅藥物赫賽萊?（注射用恩美曲妥珠單抗）正式到貨，“放心萊”點燃乳腺癌患者治愈希望！

期望越來越多的重磅好藥早日上市，并且價格越來越親民，讓乳腺癌患者獲益！

參考鏈接：

1.Ian Krop, Cristina Saura, Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With T-DM1: DESTINY-Breast01 Study . 2019 SABCS.

2.S. Modi, C. Saura, T. Yamashita et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.2019

3.ENHERTU? Approved in Japan for Treatment of Patients with HER2 Positive Unresectable or Metastatic Breast Cancer, Retrieved March 25, 2020

4.Modi Shanu,Saura Cristina,Yamashita Toshinari et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 610-621.

5.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.

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