17年前，晚期結直腸癌可用的藥物數量非常有限，只有幾種化療藥，幾乎沒有任何靶向藥物。隨著分子靶向免疫治療的進展，被診斷為IV期結腸癌的患者擁有越來越多的治療選擇。

目前晚期結直腸癌的生存時間由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更長的時間，這是巨大的進步。今天全球腫瘤醫生網醫學部就為大家系統盤點下針對結直腸癌7大靶點的最新藥物進展。

結直腸癌患者應檢測的7大靶點

2017版的結直腸癌治療指南中，關于基因檢測的推薦只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2020年最新的治療指南中，新納入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶點，

通過基因檢測，了解結直腸癌的更多分子信息，能夠幫助我們找到更多的用藥方案。患者平均存活率在3年以上，這是精準醫學帶來的巨大的進步。

確診后，醫生必須盡早對每位患有轉移性結直腸癌（mCRC）的患者進行基因檢測，以確定疾病中的亞組，因為這些信息可能會預測治療預后，比如HER2擴增提示抗EGFR治療耐藥。

以下基因是必須進行檢測的：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。

FDA批準的靶向治療藥物

VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普

VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗

PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗

CTLA-4：易普利單抗

BRAF：維莫非尼，康奈非尼

NTRK：拉羅替尼，恩曲替尼

結直腸癌7大靶點解讀及最新進展

一，EGFR

表皮生長因子受體 （EGFR）發生在約10％的結腸癌中，最常見于左側。

西妥昔單抗和帕尼單抗分別于2004年和2006年被FDA正式批準用于治療晚期結直腸癌。

二，BRAF V600E

7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。具有獨特的臨床特征：

主要出現在右半結腸；

dMMR比例高，達到20％;

BRAF V600E突變預后差；

不典型的轉移模式；

具有BRAF突變基因的患者通常預后較差，一些新的精確抗癌藥物已被證明可以使生存時間加倍。

研究發現 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療。

2019 V2版NCCN指南推薦BRAF V600E 轉移性結直腸癌二線治療方案：

維羅非尼+伊利替康+西妥昔單抗/帕尼單抗

Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔單抗/帕尼單抗

好消息是，面對如此兇險的BRAF V600E突變轉移性結直腸癌，2020年4月8日，輝瑞（Pfizer）公司宣布美國FDA已經批準Braftovi?（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux?（cetuximab，西妥昔單抗）聯合用藥方案（Braftovi二藥方案），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。此次批準，也使Braftovi二藥方案成為FDA批準的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個靶向療法。

三，KRAS

KRAS突變是最致命的癌癥生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。表現出這種突變的患者通常預后較差，并且對護理標準治療的抵抗力很差。

據統計，KRAS基因突變出現在近，30-40%的結腸癌中，至今沒有獲批的靶向治療方案。

KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗，可能對整體療效產生負面影響。

近兩年，針對Kras的靶向治療進展取得了重大突破，多款靶向藥物顯示出巨大的潛力。

1AMG510國內招募即將開始

經過三十年的研究，AMG 510是第一個達到臨床階段的KRAS G12C抑制劑！

首次人體結果顯示KRAS突變實體瘤的初步安全性，耐受性數據和抗腫瘤活性！

FDA批準AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽性非小細胞肺癌和結腸直腸癌，打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。

好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨床試驗。3月9日，CDE（國家藥監局藥品審評中心）官網公布，安進公司研發的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦，意味著將在不久后開始招募國內晚期腫瘤患者，全球腫瘤醫生網將會密切關注，及時為大家提供招募信息。

2MRTX849橫空出世

另一家公司Mirati在AACR期刊《癌癥發現》上的一篇論文中也報告了令人鼓舞的人類成果。其KRAS（G12C）抑制劑MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名結腸癌患者中的一名腫瘤縮小。

MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）患者時表現出可喜的安全性和抗癌活性。

3Onvansertib獲FDA快速通道認定

PLK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細胞有絲分裂的主要調節劑。PLK1在結直腸癌中過表達，與預后不良有關，但是研究人員發現在抑制PLK1后可以誘導癌細胞分裂周期停滯和凋亡，因此將PLK1鑒定為KRAS突變結直腸癌細胞中的理想靶標。

在此提醒病友們在進行基因檢測的時候可以關注下有沒有這個突變，也可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行解讀，推薦治療方案。

Onvansertib是一種新型的，具有高度選擇性的PLK1抑制劑，當與伊立替康聯合使用時，效果更好。

onvansertib + FOLFIRI +貝伐單抗的組合可能成為結直腸癌的二線治療選擇。

2020ASCO公布的最新研究數據顯示，入組9名患者，疾病控制率高達（DCR）89%（8/9），客觀緩解率（ORR）：44.4%（4/9）；4例患者達到PR（部分緩解），4例患者達到SD（疾病穩定）。

四，HER2擴增

在2%~6％的晚期或轉移性結直腸癌患者中發現HER2擴增或過表達。

1帕妥珠單抗+曲妥珠單抗

帕妥珠單抗和曲妥珠單抗分別與不同HER2結構域結合而對腫瘤細胞產生協同抑制作用。

MyPathway是第一個探討帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療用于HER2擴增轉移性結直腸癌患者療效的臨床研究（無論KRAS突變狀態）。

這項研究表明HER2雙靶向治療——帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的耐受性良好，或可作為HER2擴增轉移性結直腸癌患者的治療方案。較早進行基因檢測明確HER2突變并考慮早期使用HER2靶向治療可能會給患者帶來獲益。

2曲妥珠單抗+拉帕替尼

HERACLES研究了曲妥珠單抗（T）聯合拉帕替尼（L）治療HER-2陽性且KRAS野生型 mCRC患者。

結果顯示，可評估的23例患者主要研究終點達到：客觀緩解率35%（8/23 ）。18例患者出現腫瘤縮小：18／23（CR＋PR＋縮小SD）生存結果顯示，HER-2 copy數更高的患者接受抗HER-2治療后的生存更好。

3廣譜抗體偶聯藥物-DS8201力挺后線治療

DESTINY-CRC01研究是一項開放、多中心、單臂的II期臨床試驗，旨在評估Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；DS-8201）后線（≥3線）治療HER2陽性/RAS野生型的轉移性結直腸癌（mCRC）的療效和安全性。

共納入78名HER2陽性、RAS野生型且至少經過2線及以上治療后病情進展的mCRC患者。

研究結果顯示DS-8201 6.4mg/kg q3w在標準治療無效的HER2陽性mCRC的患者中顯示出較好的療效，其安全性與先前的結果一致，但ILD是一種嚴重的不良事件，需要及時準確的識別和干預。

五，NTRK

約1~5%的結腸癌患者出現NTRK融合，建議進行NGS檢測。

1拉羅替尼

2020年1月23日~1月25日，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）上專門分析了攜帶NTRK融合蛋白的消化道腫瘤患者的臨床用藥效果。

試驗結果顯示：消化道腫瘤亞組的總緩解率為43％，其中結腸癌患者的總體緩解率為50％。反應的持續時間差異較大，從3.5個月到超過14.7個月不等。

在中位隨訪期19個月之后，中位總體生存時間長達33.4個月，將近三年。一年的總生存率（OS）為69％。在數據截斷時，四名結腸癌患者和一名胰腺癌患者仍然活著，而且病情沒有惡化。并且拉羅替尼的安全性和耐受性是良好的。大多數不良反應為1級或2級。

2恩曲替尼

2019年8月，恩曲替尼獲批上市，是一種具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠穿過血腦屏障，是臨床上唯一一種被證明針對原發性和轉移性腦疾病具有療效的TRK抑制劑，并且沒有不良的脫靶活性（off-target activity，未達到預先設定的目標）；可以阻斷ROS1和NTRK激酶活性，并可能導致ROS1或NTRK基因融合的癌細胞死亡。

在2020年最新舉行的額ESMO大會上，專門采集了entrectinib 在ALKA-372-001和STARTRK-1，STARTRK-2研究中NTRK融合陽性的胃腸道惡性腫瘤患者數據。

結果顯示：結直腸癌的有效率25%；

胰腺癌的有效率66.7%;

膽管癌的有效率為100%。

一位75歲的轉移性結直腸癌女性患者，經過標準治療后發生耐藥，出現肝腎上腺和腹膜的廣泛轉移，基因檢測發現存在LMNA-NTRK1融合，接受恩曲替尼治療后四周，腫瘤迅速縮小30%，治療八周后，右腎上腺和腹膜結節的轉移病灶也迅速減少。

六，VEGF

目前已獲批的可用于結直腸癌的抗血管生成藥物有：貝伐單抗，瑞戈非尼，阿柏西普，雷莫蘆單抗，呋喹替尼。

七，MSI

預后優劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。

MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌

微衛星不穩定性高（MSI-H）是預后良好的因素，而 MSI-H 的結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%。

免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有派姆單抗、納武單抗及易普利單抗。

MSS結直腸癌

95%的結直腸癌患者都是MSS型，這類患者往往對免疫治療的效果不佳，臨床迫切需要更加有效的治療方案。

1Regorafenib+nivolumab

一項針對于微衛星穩定（MSS）疾病的患者，大約53名患者接受了[組合治療]并且達到了40％的高反應率，這在這部分難治性患者中是聞所未聞的。

有持續數據顯示抗VEGF治療可能與PD-1阻斷有協同作用。現在，這是MSS人群中的第一次，通過結合這兩種治療策略，看到了非常令人印象深刻的療效。因此，通過將抗VEGF策略與免疫檢查點抑制結合起來，MSS疾病患者將會有更大的生存獲益。

77歲男性，RAS野生型轉移性直腸癌，MSS, PD-L1 CPS=0。

FOLFIRI+Bevacizumab, FOLFOX, irinotecan+cetuximab,trifluridine/tipiracil后進展

接受O藥聯合瑞戈非尼治療后病情迅速緩解。

2Durvalumab+Tremelimumab

一項研究分析了20例患者，有2例患者出現PR，療效都持續了44周及44周以上，另外2例患者出現疾病穩定，DCR為20%。16例患者出現≥3級AE，1例患者出現死亡。對于后線難治性MSS型結直腸癌患者，治療方案非常有限，該免疫聯合方案展現了一定的療效。

3PolyPEPI1018疫苗

PolyPEPI1018是一種現成的多肽疫苗，含有12種免疫原性表位，這些表位衍生自結直腸癌患者中經常表達的7種癌睪丸抗原（CTA）。

2020年6月的ASCO會議中，報告了PolyPEPI1018疫苗作為轉移性結直腸癌患者（mCRC）維持治療的補充的I期研究的最終結果。結果顯示：入組的11名MSS（微衛星穩定）的患者對疫苗耐受性良好。

最常見的副作用是輕微的皮膚反應。其中三名患者出現了客觀的腫瘤反應：其中兩名患者均符合治愈性手術的條件，值得一提的是，其中一位患者在手術

后的原發腫瘤中發現已經沒有存貨的腫瘤細胞，這說明，癌癥疫苗已經將腫瘤細胞全部殺滅。

因此，PolyPEPI1018可有效恢復患者的免疫反應。用PolyPEPI1018疫苗進行的治療和維持治療是安全的，并初步證明了疫苗對MSS mCRC腫瘤具有早期臨床活性的證據。

其他研究進展

1新型抗體偶聯藥物AbGn-107對多種消化系統腫瘤有效

AbGn-107是一種配備可以精準識別癌細胞的“接頭”-AbG的新型抗體偶聯藥物，可針對某些胃腸道（GI）癌癥，包括胃癌，膽道腫瘤，胰腺，結直腸癌表面的新型腫瘤相關抗原。這種抗體一旦到達腫瘤可與癌細胞結合被內化，其中濃縮的毒素可有效殺死癌細胞。

AbGn-107在至少六個已建立的異種移植腫瘤模型中顯示出優異的抗腫瘤功效。僅需少量注射，小鼠模型中的腫瘤就被徹底根除。最重要的是，這種藥物已經顯示出安全且可耐受的特性。

AbGn-107可以對40-50％的胰腺癌，胃癌和膽道癌以及20-25％的結直腸癌起效。

在2020ASCO大會上公布的人類首次進行的1期研究中，最令人振奮的是AbGn-107被證實對經過標準治療失敗后的晚期胰腺癌，膽道癌和胃癌患者有效。

共有35位患者參加了6種劑量水平的試驗，截止數據發表時，六名患者顯示出輕微響應，其中胰腺癌患者出現超出預期的持久的疾病控制時間，讓我們期待進一步的臨床數據。目前這款藥物仍在招募中，想申請的患者可以先看看是否存在高水平的AG-7腫瘤表達，致電醫學部進行初步評估。

寫給結直腸癌患者的話

進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且盡可能進行HER2擴增，NTRK等基因的檢測，基因檢測（NGS）將納入大多數患者的初步檢查標標準，大家可以掃描文末二維碼在線咨詢。

我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經了解了很多關于結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。

而關于結直腸癌的最新研究進展和最佳用藥方案，只有國內外頂尖的癌癥專家才具備豐富的臨床經驗，結直腸癌患者可通過全球腫瘤醫生網申請權威專家會診，獲得最佳診療方案。

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