預測免疫治療療效，選它就對了

癌癥治療的目標是殺死癌細胞，同時又不傷害人體的健康細胞。既往研究顯示，癌細胞中的突變基因與侵襲性生物學行為有關，或與對癌癥治療（如化學治療等）的抵抗力有關^[1]。

腫瘤特異性突變基因可產生新的蛋白，這些蛋白或其降解產物被主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）遞呈至腫瘤細胞表面形成腫瘤新抗原，然后被活化的 CD8+T 細胞識別，從而觸發靶向腫瘤的免疫反應。

所謂免疫療法，即刺激或消除免疫系統抑制作用以幫助對抗癌癥的治療方法。腫瘤中存在著更高數量的突變，可能意味著對治療有良好的反應。

盡管免疫治療取得了突破性的進展，但它并非沒有副作用，也不是在所有患者中都具有理想的療效。因此，人們非常關注識別哪些患者對免疫檢查點抑制劑（ICI）有良好反應的生物標志物。

盡管PD-L1和高度微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)均已被確定為能夠篩選免疫治療的潛在獲益患者的生物標志物，但它們并不是完美無缺的——靈敏度和特異性均不佳。此時，腫瘤突變負荷（TMB）橫空出世。

01

腫瘤突變負荷TMB是什么？

TMB一般是指特定區域內體細胞非同義突變的個數，通常用每兆堿基有多少個突變表示 （XX個突變/Mb）。

TMB評估受多種因素影響，包括樣本質量和數量、檢測基因組大小、生信分析方法等。因而，臨床應用前應了解TMB的適用范圍。對不同檢測方法獲得的TMB應進行系統評估，判斷是否具有可比性^[2]。

02

TMB的臨床意義是什么？

組織TMB（tTMB）可作為免疫治療獨立的療效預測生物標志物。tTMB 是一個新興的獨立 ICIs 治療療效預測標志物，與多種腫瘤類型ICIs單藥或兩種ICIs 聯合治療的療效相關。推薦既往標準治療后疾病進展且沒有更好替代療法的實體瘤患者，尤其是高TMB的患者進行TMB檢測，有助于擴大免疫治療獲益人群^[2]。

注：通俗地講，基因突變的數量就像彩票。盡管購買大量彩票并不意味著您一定擁有中獎彩票，但與僅購買1或2張彩票相比，它增加了中獎的機會。同樣，如果腫瘤具有許多不同的突變基因，則免疫系統能夠識別出至少一種突變并殺死癌癥（贏得彩票）的幾率更大。

03

tTMB的姊妹——血液TMB（bTMB）

對于組織標本獲取困難的患者，也可通過評估bTMB預測免疫治療療效，并動態監測治療變化。

研究顯示bTMB與tTMB具有相關性，但檢出的突變大部分不一致，且組織與血液樣本收集時間間隔越大，異質性越高。

04

TMB與其他腫瘤免疫治療相關標志物^[2]

1）PD-L1：PD-L1是最早發現可以預測ICIs療效的生物標志物，但腫瘤內PD-L1具有異質性和表達不穩定性，且仍有約20%的PD-L1陰性患者可從PD-1/PD-L1抗體治療中獲益。TMB-H 人群中無論是否表達PD-L1，免疫治療療效一般優于化療；且相對于單一TMB-H或PD-L1陽性，TMB-H且PD-L1表達陽性的患者免疫治療療效更優；

2）微衛星不穩定（MSI）：DNA錯配修復基因 （mismatch repair genes， MMR）負責修正DNA復制錯誤，若MMR存在突變往往會導致微衛星不穩定（MSI），因此，MSI-H常作為dMMR的替代指標。MSI-H腫瘤樣本中有超過80%表現為TMB-H，且有97%的樣本TMB≥10個突變/Mb。

雖絕大多數dMMR/MSI-H 患者具有較高的TMB，但仍有部分TMB-H患者表現為微衛星穩定，因此單獨檢測 dMMR/MSI-H可能使部分TMB-H患者失去治療機會；

3）總新抗原負荷（total neoantigen burden，TNB）：TNB與TMB類似。不同之處在于只有少數TMB中的突變會產生多肽，經過修飾加工并加載到MHC復合體上，且能夠被T細胞識別的突變少之又少。通常情況下，腫瘤TMB越高，產生新抗原的可能性也越高。

研究表明，TMB與腫瘤細胞表面HLA分子上遞呈的TNB高度相關。除點突變可產生新抗原外，插入和缺失產生的移碼突變也可使其產生多條新的肽鏈。每條新的肽鏈可能形成多個新抗原多肽，從而獲得更高的免疫治療應答率。但是，新抗原的計算過程遠比TMB復雜，因此尚未在臨床上廣泛應用。

參考文獻

[1] Fusco MJ, West H, Walko CM. Tumor Mutation Burden and Cancer Treatment. JAMA Oncol. Published online December 17, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6371

[2] 輦偉奇, 聶勇戰, 應建明等. 腫瘤突變負荷檢測及臨床應用中國專家共識（2020年版）[J]. 中國癌癥防治雜志, 2020, (5):485-494.

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