當放療遇到免疫，SCLC的規范化治療如何升級

*僅供醫學專業人士閱讀參考

免疫治療時代，放療如何攜手免疫共拓優化之路？

小細胞肺癌 (SCLC)約占所有肺癌病例的15%，在疾病確診時，局限期 SCLC（LS-SCLC）約占所有SCLC的30%，其余為廣泛期SCLC（ES-SCLC）。既往SCLC的治療以放化療為主，而2018年世界肺癌大會（WCLC）阿替利珠單抗聯合依托泊苷/卡鉑方案的IMpower 133研究獲得了30年來前所未有的治療突破，掀開了ES-SCLC的治療新篇章。

那么免疫治療時代，放療如何立足當下，免疫治療又有哪些值得關注的熱點問題，“醫學界腫瘤頻道”有幸邀請到青島大學附屬醫院陸海軍教授和徐名金教授、山東省腫瘤醫院周濤教授和黃勇教授以及劉成新教授、山東大學齊魯醫院邵震宇教授和譚炳煦教授以及章曉梅教授、復旦大學附屬腫瘤醫院楊煥軍教授和谷雨教授針對相關問題進行全面解答。

ES-SCLC一線免疫治療新標準下，關于放療有哪些思考？

陸海軍教授/徐名金教授：免疫治療的出現將SCLC的治療帶到了一個新的高度，也讓臨床工作者有了更多治療選擇，特別是IMpower133研究奠定了免疫治療在ES-SCLC中的治療地位，免疫治療時代，聯合放療能進一步帶來更好的生存獲益，仍然具有重要價值。

周濤教授：IMpower133研究提供了ES-SCLC免疫治療的標準治療方式，但該研究并未納入胸部放療，因此，免疫聯合放療在ES-SCLC中具有潛在的應用機會。免疫治療時代，放療如何與免疫治療發揮1+1≥2的協同作用，既提高治療效果，又降低兩者結合的不良反應，是很多臨床工作者面臨的難題，也是未來需要不斷探索的方向。

ES-SCLC一線免疫治療后，進行預防性腦照射(PCI)或局部放療是否更有益于患者？

譚炳旭教授：隨著IMpower133研究和CASPAIN研究將PD-L1類藥物作為一線治療，并取得了成功，這意味著ES-SCLC已經進入了免疫治療時代。胸部放療以及針對腦轉移、骨轉移、肝轉移病灶的放療可以進一步延長經免疫治療的ES-SCLC患者的無進展生存期（PFS），但能否延長總生存期（OS），有待進一步研究。

對于PCI在ES-SCLC中的應用，不同的臨床研究得出了不同的結論。但是在放療界，對于全身控制情況比較好的患者，針對包括原發和轉移病灶進行放療，患者仍能進一步獲益。

在IMpower133和CASPAIN研究當中，允許患者接受PCI，但并未將胸部放療納入。而在臨床實踐中，對于有殘留病灶或者沒有達到完全緩解（CR）的患者，大部分放療科醫生會選擇鞏固放療，并且從一些臨床研究來看，并未增加額外的不良反應。

免疫治療時代，ES-SCLC患者聯合胸部放療的時機如何？

譚炳旭教授：常規應用胸部鞏固放療需要看時機，如果一開始腫瘤比較大，加上放療可能會給患者帶來一定不良反應，包括急性期、慢性期，所以控制靶區的范圍和正常組織的數量，以及結合患者基礎疾病特點非常重要，放療的時機應該選擇患者達到最佳療效的時候進行。

對于腦轉移患者，免疫治療是否可以為立體定向放射外科治療（SRS）替代全腦放療（WBRT）提供可能？

譚炳旭教授：對于非小細胞肺癌（NSCLC）患者可以廣泛應用靶向治療，放療時間往往延遲，或者進行立體定向放療（SBRT），很少進行全腦放療。而針對SCLC，大部分觀點還是要做全腦放療，目前研究表明免疫治療對于腦轉移患者也具有一定療效，那么是否可以用SRS或者SBRT代替傳統的全腦放療，未來可以進一步研究。

既往臨床實踐中，即使做了PCI，還是有少數患者會發生局部轉移。因此，在免疫治療時代，對于SCLC患者，如果出現了腦轉移，哪怕只是有限的幾個病灶，我認為還是要在全腦放療的基礎上，對這幾個病灶局部加量照射。因為如果劑量不夠，或者照射范圍不夠，放射野之外或者劑量不夠的區域還會出現復發因素。

此外，目前的數據顯示放療聯合PD-L1類藥物治療并不會給患者帶來很大副作用，所以我目前的觀點還是建議全腦放療。如果將來有更好的數據，證實SRS或者SBRT能夠代替全腦放療，給患者帶來獲益，我們的治療策略或許會相應改變。

對于LS-SCLC是否可應用免疫治療，應用的時機和注意事項？

劉成新教授：我們科室進行了相關臨床研究，在同步放化療期間聯合免疫治療，之后進行免疫維持治療，目前安全性良好。而且在專業放療科醫生的參與下，放療聯合免疫產生的肺炎不良反應能得到很好的控制。

對于LS-SCLC是否需要PCI？

劉成新教授：LS-SCLC患者PCI治療后，出現腦轉移是很棘手的問題。我們進行的相關危險因素匯總分析表明，對于年齡≥65歲、T3-T4晚期患者而言，接受PCI并不能改善患者的OS。并且也有研究表明大體腫瘤靶區(GTV)較大的情況下，患者在PCI后發生腦轉移的概率還是很高，所以對于分期晚、腫塊大的患者，PCI之后獲益程度并不高。

針對早期T1-T2期患者，我們可能進行4-6個周期的化療，術后是否進行PCI存在很大爭議。如果腫瘤標志物比如癌胚抗原(CEA)、胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)在放化療之后，仍處在較高水平，這類患者發生顱腦轉移的概率較大，PCI需要謹慎推薦。此外，海馬保護之后，海馬周圍形成的低劑量照射區也是PCI之后顱腦轉移的高發區，所以接受海馬保護的患者也需要謹慎推薦。

SCLC患者接受PCI有哪些注意事項？

劉成新教授：45Gy/bid和60Gy/qid對于SCLC的生存沒有顯著差異，但是45Gy/bid會增加腦轉移患者的復發風險，可能原因是這種加速超分割，縮短了照射間隔，損害了血腦屏障的毛細血管壁和神經膠質細胞，從而使得腫瘤細胞更加容易透過血腦屏障。

PCI的劑量還是推薦2.5Gy×10次的標準劑量分割方式，高劑量并沒有明顯獲益。PCI介入時機我們科室習慣的操作是在第6個周期化療后，進行磁共振檢查，排除腦轉移后，進行顱腦PCI，可以明顯降低腦轉移風險。

難治性SCLC如何治療？

劉成新教授：針對難治性SCLC，可以將抗血管生成藥物聯合免疫治療提前，再根據患者身體情況選擇是否加用紫衫醇類藥物，在我們的臨床研究分析中，這種方案的療效很突出，患者獲益較大。

楊煥軍教授/谷雨教授：如IMpower150研究，免疫聯合抗血管生成靶向治療，尤其針對肝轉移SCLC患者療效較好，在我們的臨床實踐中也有很多獲益案例。

章曉梅教授：對于難治性SCLC，類似IMpower150研究方案，采用免疫聯合抗血管靶向藥物再聯合化療一線治療是很好的治療選擇。

如何精準地進行肺癌靶區勾畫？

黃勇教授：準確的靶區勾畫是精確放療的基石，影像醫生的作用在于準確地勾畫GTV。而勾畫GTV需要結合肺癌影像學診斷和病理診斷，并且肺癌的靶區應重點關注原發灶和淋巴結轉移，可以說腫瘤放療學是影像學和腫瘤學完美結合的典范。因此，多學科的協作會有助于精準靶區的確定。

章曉梅教授：假設患者術前評估縱膈有很多腫大的淋巴結，但是術后病理顯示陰性，這說明勾畫靶區時，不單單是通過影像學檢查來看淋巴結狀態，而要把多種手段結合在一起，從不同的角度觀察，力求勾畫靶區更加精準。

SCLC生物標志物有哪些探索方向？

邵震宇教授：標準放療后，部分患者仍會出現腫瘤很快復發，或者出現急性或慢性不良反應，需要探索生物標志物以篩選出這部分高危風險人群。現在檢測方法越來越多，研究數據也越來越多，不斷能滿足中國患者的治療需求。

章曉梅教授：要想精準治療，前提是要精準檢測，不管是靶向治療、免疫治療，通過二代測序（NGS）檢測生物標志物的探索一直在進行中。放療也不例外，通過精準檢測某些生物標志物的存在，篩選出高危復發患者，提前給予有效干預以降低腫瘤復發。此外，如何判斷哪些患者通過全腦放療獲益，哪些患者通過局部放療獲益，檢測生物標志物是很好的方式。

譚炳旭教授：通過基因檢測，看患者是否具有能夠預測高復發風險疾病的生物標志物，具有重要指導價值。但是在基因檢測不是很廣泛的情況下，通過基因檢測指導放療，需要進一步探索。

專家簡介

陸海軍教授

• 青島大學附屬醫院腫瘤放療科主任

• 青島大學腫瘤學教研室副主任，放療規培基地主任

• 中國醫師協會放療委員會委員

• 山東省醫學會放療專業委員會副主委

• 中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會委員

• 中國抗癌協會口腔額面腫瘤整合委員會委員

• 世界華人醫師協會放療委員會常委

• 中國腦膠質瘤協作組成員，膠東協作組組長

• 山東省醫師協會腫瘤綜合治療委員會副主委

• 山東省研究型協會放射治療委員會副主委

• 青島市優秀青年醫學專家

• 美國WISCONSIN醫學院訪問學者。發表論文50余篇，第一或通訊作者SCI文章15篇，主編著作2部，參編5部，獲省部級2等獎3項，3等獎4項，在研課題7項，專利2項

徐名金教授

• 青島大學附屬醫院腫瘤放射治療科，副主任醫師

• 參加工作15年，具有豐富的臨床經驗，

• 山東省疼痛醫學會第一屆腫瘤放射治療專業委員會委員

• 山東省疼痛醫學會第一屆腫瘤精準治療青年專業委員會頭頸腫瘤學組副組長

• 山東省醫師協會腫瘤多學科綜合治療專業委員會肺癌學組成員

• 山東省抗癌協會神經腫瘤分會第三屆委員會委員

• 山東省研究型醫院協會精準腫瘤學分會立體定向放射外科委員會委員

• 擅長頭頸部腫瘤、肺癌、淋巴瘤等綜合治療，尤其放療以及靶向治療、免疫治療，熟練掌 握腦轉移瘤的分次立體定向放射治療、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤以及神經系統腫瘤的精確調強放療等

周濤教授

• 山東省腫瘤醫院放療六科副主任

• 中華醫學會放射腫瘤學分會青年委員會委員

• 山東省醫學會放射腫瘤學分會秘書

• 山東省醫學會放射腫瘤學分會青年委員會副主任委員

• 山東省抗癌協會放射腫瘤學分會委員

• 山東省醫師協會放射腫瘤學分會委員

• 2015年獲山東省醫學科技進步二等獎一項

• 為首承擔國家自然科學基金，山東省自然科學基金各一項

• 從事腫瘤放射腫瘤學20余年，擅長胸部、腹部、頭頸腫瘤常見病、多發病的放療。并對疑難病灶有獨到研究

黃勇教授

• 山東省腫瘤醫院影像科主任

• 山東省抗癌協會影像分會副主任委員

• 山東省首批優秀中青年保健人才

• 山東省預防保健專家委員會委員

• 第三屆省級最美醫生

• 山東省腫瘤醫院知名專家

• 山東省腫瘤醫院最美醫生

• 山東省腫瘤醫院十佳醫生

• 《中華腫瘤雜志》《中國腫瘤臨床》審稿專家

• 擅長腫瘤影像診斷及PET/CT診斷、CT引導下穿刺活檢，累計穿刺萬余例

劉成新教授

• 山東省腫瘤醫院

• 醫學博士、主治醫師

• 山東省醫師協會腫瘤放射學分會青年委員

• 山東省醫學會第四屆腫瘤放射治療學分會SBRT學組委員

• 第一作者發表SCI期刊論文8篇，中華系列論文3篇

• 主持山東省自然科學基金一項

• 參與國自然課題多項

邵震宇教授

• 山東大學齊魯醫院

• 醫學博士 副教授

• 山東省醫師協會腫瘤放療分會腹盆組副主委

• 山東省醫學會腫瘤放射治療學會青年委員會副主任

• 山東省老年協會理事

• 山東省老年學學會腫瘤專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤微創治療委員會微創綜合治療分會委員

• 發表科研論文20余篇。副主編結直腸癌診治及腫瘤年鑒等著作3部

譚炳煦教授

• 山東大學腫瘤學博士，副主任醫師

• 山東大學齊魯醫院放療科行政秘書

• 癌痛規范化治療示范病房（GPM）疼痛醫師

• 山東省住院醫師規范化培訓放射腫瘤專業秘書

• 山東省老年醫學學會放射腫瘤分會副主任委員

• 山東省醫學會肺癌多學科聯合委員會繼續教育工作委員會委員

• 山東省醫學會腫瘤放射治療學分會青年學組委員

• 山東省醫學會放療分會近距離治療學組委員

• 山東省疼痛醫學會腫瘤精準診療專業委員會委員

• 山東省抗癌協會放射腫瘤分會青年委員會委員

• 山東省研究型醫院協會腫瘤分子靶向治療分會委員

章曉梅教授

• 山東大學齊魯醫院放療科主任醫師

• 中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會轉化醫學專委會委員

• 中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會放療學組委員

• 山東省研究型醫院協會胃腸腫瘤MDT專業委員會常務委員

• 山東省疼痛研究會第一屆腫瘤精準治療專業委員會常務委員

• 山東省醫師協會神經內分泌腫瘤專委會常務委員

• 山東省抗癌協會神經腫瘤分會委員

• 山東省醫師協會腫瘤放療醫師分會委員

楊煥軍教授

• 復旦大學附屬腫瘤醫院

• 上海抗癌協會分子靶向及免疫治療專業委員會常委

• 上海抗癌協會胸部專業委員會委員

• 中華放療協會上海分會會員

• 中國抗癌學會放療專業委員會會員

• 擅長肺癌、食管癌、縱膈腫瘤的綜合治療

• 近15年以第一作者/通訊作者的發表論著13篇。作為項目負責人完成市科委課題1項，橫向課題2項，國家專利一項

谷雨教授

• 復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心

• 主治醫生 腫瘤學博士

• 發表SCI論文10余篇，以第一作者或通訊作者發表8篇，最高影響因子15.8

• 承擔國家自然科學基金一項，作為主要參與人參加多項國家級及省部級項目

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本