進入21世紀以來，乳腺癌幾乎已經成為唯一幾個“可治愈”的癌腫之一。

之所以會形成這樣的局面，一是來自于乳腺癌手術的“精準化”，從擴大根治過渡到改良根治，部分低危患者還可以施行“腫瘤切除+前哨淋巴結活檢”的治療模式。

第二個突破就是治療藥物的改進，內分泌治療以及靶向藥的出現，讓部分乳腺癌亞型患者看到了更多治愈的希望。

根據乳腺癌十年報告（2005-2015），局部乳腺癌的5年生存率可達到95%以上，局部轉移乳腺癌的5年生存率可達到80%以上。

可是，具有遠處轉移的晚期乳腺癌，其5年生存率卻只有25.9%。這意味著，70%以上的晚期或復發轉移的乳腺癌患者，要面臨生存考驗！

進入2020年，雖然新冠疫情持續困擾著全球的經濟。可是國際醫學科研工作并沒有中斷。新興的免疫治療策略，加上幾種新型靶向藥的出現，讓轉移性乳腺癌（MBC）的治療出現新的“轉機”。

今天的前沿資訊，小覓蜂就給大家盤點一下，面對乳腺癌復發轉移威脅，哪些新型抗癌藥物能幫你直面未來！

兩項新突破！

轉移性三陰乳腺癌終于有了非化療藥物

01

免疫檢查點抑制劑+白蛋白紫杉醇：已獲FDA認可用于三陰乳腺癌

隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）在黑色素瘤、肺癌等領域獲得成功以后，腫瘤醫生試圖在多個實體瘤領域挖掘免疫治療的“潛能”。

面對處于治療困境的轉移性三陰性乳腺癌（TNBC），較新的治療方法是將傳統的化療藥物與阿特珠單抗聯合使用。目前，除阿特珠單抗（atezolizumab）外，三陰乳腺癌還沒有任何一個非化療藥物獲準上市，盡管許多藥物正在研發中。

北卡羅萊納大學教堂山分校的Lisa Carey博士提示：“三陰乳腺癌的創新藥物很多，可是多數還在研發當中”。為此，臨床上更重視抗腫瘤新藥的“拿來主義”，就是把其他實體瘤領域親測有效的藥物向缺乏新藥的三陰乳腺癌“轉化”。阿特珠單抗時這個領域的第一個“破局者”。

臨床試驗數據顯示，作為PD-L1的單克隆抗體，阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇的新方案，讓轉移性三陰患者的疾病進展延長了近兩個月（7.2個月vs 5.5個月），這個數據說明，至少一半的患者有望超過2個月實現疾病不進展。

用藥安全性方面，由于免疫療法的毒副反應研究的已經比較透徹了。而最新的研究發現，乳腺癌患者的irAE（免疫治療相關不良反應）其實和其他癌腫患者的類似。因此，有經驗的腫瘤醫生面對這些不良反應，可謂是“駕輕就熟”，輕松應對已經完全不成問題了。

對患者來說，更重要的是在國內找到比較有免疫治療管理經驗的腫瘤醫生進行醫治。

02 抗體偶聯藥物進入三陰乳腺癌后線治療領域

抗體偶聯藥物——ADC，具有雙重身份，一是能夠精準“錨定”癌細胞的單克隆抗體，另一個則是高活性的小分子化療藥物。通過把兩者整合起來，ADC能夠像“制導導彈”一樣對腫瘤實施精準打擊，同時又能極大的減少藥物的毒副作用。

ADC領域的明星藥，不可不提的是——恩美曲妥珠單抗，也就是一款叫做TDM-1的抗癌“神藥”。

在過去的十年中，T-DM1被迅速引入乳腺癌治療，并且獲得了成功。作為全球首個上市獲批的實體瘤單藥治療的ADC藥物，T-DM1已在國內上市。NMPA（中國藥監局）準許T-DM1用于HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

有了T-DM1的成功，腫瘤專家們很快就像將其向“缺醫少藥”的三陰乳腺癌轉化。首個可用于三因患者的抗體偶聯藥——Sacituzumab govitecan應運而生。

看名字，你就知道，這個ADC藥物由兩部分組成，一部分是sacituzumab，可以特異性結合癌細胞表面的TROP-2抗原；另一部分govitecan，也就是化療藥成分了，是常用抗癌藥——伊立替康的代謝活性產物。

要知道，細胞表面糖蛋白TROP-2在90%以上的三陰乳腺癌細胞上表達，這意味著這個ADC“導彈”的精確制導能力應該是“杠杠的”！

在一項1/2期臨床試驗中，先前接受三種治療中位值的難治性轉移性TNBC患者，sacituzumab govitecan的有效率為33.3%。中位緩解時間為7.7個月，臨床獲益率為45.4%，中位PFS為5.5個月，總生存期為13.0個月。

今年4月22日，sacituzumab govitecan被美國食品和藥物管理局（FDA）授予加速審批資格，有望盡快進入臨床實踐。屆時，對于已經用過二種藥物的三陰乳腺癌患者，又會有新的可耐受的精準治療機會了。

HER2+轉移性乳腺癌多線治療后還能怎么辦？這些藥物正在成為“后浪”！

新型抗體偶聯藥物——T-Dxd

HER2陽性乳腺癌，除了前述的T-DM1抗體偶聯藥物外，科學家們為乳腺癌的后線治療又提供了新的備選——Trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）。

研究發現，T-DM1、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療后，如果病情再次進展，T-Dxd表現優異，是新的治療選擇！

在2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，丹納-法伯癌癥研究所的伊恩·克羅普（Ian Krop）博士為大家解釋了——T-Dxd相對T-DM1的重要“優勢”。

原來，雖然T-Dxd和和T-DM1 (Kadcyla)一樣，都是在HER2單克隆抗體曲妥珠單抗基礎上的衍生藥物。

但是T-Dxd耦聯的時效果更強的拓撲異構酶1抑制劑分子。在有效分子載荷量上，T-DM1只耦聯了4個微管抑制劑分子，而T-Dxd則耦聯了8個拓撲異構酶1抑制劑分子，有效載荷提高了一倍！

在三項已經連續完成的臨床試驗（1，2a和2b）中，T-DXd的客觀緩解率達到60.9%，在這184名受試者當中，11位患者實現了腫瘤完全消失，尚有100余位患者實現了腫瘤減小。

這60%似乎實現了重大突破！達納-法伯癌癥研究所的腫瘤學家Sara Tolaney給60%的應答率給出了極大的贊譽，認為三線狀態下還能達到60%患者有效，這絕對是個奇跡！

T-DXd的安全問題不容忽視，間質性肺疾病是用藥過程中最嚴重的不良反應。

有腦轉治療優勢的HER2小分子靶向藥——Tucatinib

小分子的HER2靶向藥，一直是乳腺癌治療不可或缺的一環。這是由小分子靶向藥免疫變態反應發生率低、便于口服等優點決定的。

新型HER2小分子靶向藥Tucatinib在臨床研究中顯示出明顯優勢。

Ⅲ期臨床研究HER2CLIMB顯示，在HER2陽性的轉移乳腺癌患者當中，使用過多種HER2靶向藥物后，tucatinib + 曲妥珠單抗 + 卡培他濱聯合方案能夠達到1年無進展生存率為33.1%，與此相對的 曲妥珠單抗 + 卡培他濱組僅為12.3%。

疾病不進展實現了近3倍的突破！一半以上的患者無進展生存期能超過2.2個月（7.8個月 對 5.6個月）。

腦轉移時HER2陽性乳腺癌常常要面臨的重大問題，患者的長期生存往往受制于腦轉的發生。在這項研究中，這項臨床試驗的受試者中，50%有腦轉移，他們使用Tucatinib的效果，不落后于普通患者。這說明，這款小分子靶向藥具有穿透血腦屏障的能力！

這也意味著，對于有潛在腦轉風險的患者，三線小分子靶向藥聯合曲妥珠單抗和卡培他濱，這樣的策略要比T-DXd有更大的生存優勢！

隨著Ⅲ期臨床的完成，加上藥物對腦轉患者的實際益處，預計tucatinib將很快上市！HER2+乳腺癌的三線治療，又有了新的“籌碼”。

另一個HER2小分子靶向藥——neratinib

另一種新晉小分子靶向藥名叫——奈拉替尼(neratinib, Nerlynx)，臨床研究發現，該藥聯合卡培他濱化療方案，將其適應癥擴展到her2陽性的經多種藥物治療后的MBC的轉移灶。

在一項研究中，接受奈拉替尼 + 卡培他濱聯合治療的患者，無進展生存期與拉帕替尼聯合方案不相上下（5.6個月 對 5.5個月）。可是隨訪1年發現，奈拉提尼組的不進展率優勢明顯，可以達到29%，而阿帕替尼組僅有15%。

北卡羅萊納大學教堂山分校的Lisa Carey博士提示說：奈拉替尼會出現嚴重的腹瀉影響生活質量，必須積極處理。

ER+HER2-轉移性乳腺癌：

新型靶向藥挑戰最難靶點

挑戰乳腺癌最難靶點PI3K：

阿培利司（alpelisib）

在ER陽性，HER2陰性的轉移性乳腺癌中，alpelisib是第一個可用的PI3K抑制劑。

該藥于去年獲得FDA批準，可與氟維司群聯合，用于二線及以上階段的轉移性乳腺癌。

在Ⅲ期臨床試驗中，alpelisib在PI3K突變型乳腺癌的表現明顯優于安慰劑，而且這些乳腺癌患者之前已經接受過內分泌治療進展了。在隨訪20個月以后，一半以上的患者實現了超11.0個月無進展，而安慰劑治療組僅5.7個月。

PI3K抑制劑的開發存在很大難度，但是一旦實現就有很大的應用優勢，這是因為目前已經可以通過血液樣本的“液體活檢”技術偵測PI3K基因突變了。

值得警惕的是，alpelisib引發高血糖的問題比較嚴重，36.6%出現了高血糖反應，安慰劑組不足1%。皮疹反應也也比較重，嚴重皮疹可達9.9%。這些患者的皮膚變態反應需要用抗組胺藥物積極處理才行。

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