2020年腫瘤治療疫苗研發進展盤點

近兩年，隨著人們對癌癥免疫療法的關注和免疫檢查點抑制劑的廣泛使用，研究人員和病友們迫切的需要提高免疫療法的應答率和持續時間的新方式，全球研究人員寄希望于新一代的癌癥疫苗。

與免疫檢查點抑制劑和過繼性細胞療法不同，癌癥疫苗可以利用患者的整個免疫系統，使用目的基因改造的基因或蛋白質來增強更強的免疫反應。在過去的30年中，已經在動物模型和人類中對癌癥疫苗進行了廣泛的研究，涉及多種不同類型的癌癥。今天我們就來盤點一下癌癥疫苗目前研發的最新進展。

什么是癌癥疫苗？

癌癥疫苗是屬于癌癥免疫療法中最新的一種治療方式，它可以識別特定癌細胞上存在的蛋白質，可以阻止癌細胞生長，防止癌癥復發，清除治療后殘留的癌細胞。

因為無論是用于預防傳染病還是預防和治療癌癥，疫苗都可以通過類似的機制發揮作用：它們教導免疫系統將傳染性病原體或癌細胞識別為需要消除的外來物質。癌細胞表面存在特殊的蛋白質，通過靶向這些蛋白質，免疫系統可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。

與化療和放療相比，癌癥疫苗通常不會產生嚴重的副作用，與直接殺死腫瘤細胞和體內正常快速分裂細胞的化療和放療不同，癌癥疫苗可以在自身不具有免疫原性的“冷”腫瘤中誘導免疫反應，從而有可能將其轉變為適合檢查點封鎖療法的“熱”腫瘤。

鑒于這些特征，癌癥疫苗為癌癥患者提供了一種更有針對性、更溫和的癌癥治療方法，這種方法對身體的危害要小得多，并且患者有希望獲得更好的生活質量。

共有的腫瘤抗原和新抗原

十年前，癌癥疫苗都集中在“共享”的腫瘤抗原，研究人員共同制定了最優的幾類腫瘤抗原清單，低糖基化的MUC1，Wnt1，HER2，MART1，gp100和酪氨酸酶。其中許多已顯示出令人鼓舞的早期結果，但目前還有被FDA批準的。

在過去的大約5年中，研究已經發現新抗原，這些新抗原是由點突變，插入，缺失或易位產生的抗原，由于它們是僅存在于腫瘤而非正常細胞中的新氨基酸序列，因此，識別每個患者的癌癥中的此類新抗原表位，就能夠合成個性化疫苗來治療其癌癥，相當于是量身定制，抗腫瘤更精準，效果更好。

癌癥疫苗的種類

癌癥疫苗可以通過幾種不同的方式進行分類，其中一種方法是基于疫苗的生物學特征或抗原來源：核酸，肽，重組蛋白，微生物載體，自體或異體的完整腫瘤細胞以及可操縱的抗原呈遞細胞（APC），關于溶瘤病毒是否應被視為癌癥疫苗一直存在爭議。目前癌癥疫苗主要分為：

• 腫瘤全細胞疫苗
• 樹突細胞（DC）癌癥疫苗
• 蛋白多肽疫苗
• 基因疫苗

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腫瘤細胞疫苗

腫瘤細胞疫苗是將自身或異體同種腫瘤細胞經過物理，化學，生物學等方法處理，使之成為喪失致瘤性但保留抗原性的瘤苗，聯合非特異性的刺激因子（如卡介苗等）對腫瘤患者進行主動免疫治療。

腫瘤細胞疫苗是目前研究最多，使用時間最長的腫瘤疫苗。優勢在于自體腫瘤細胞包含了所有自身腫瘤抗原，屬于第一代疫苗。

優點：

1.研究廣泛；

2.經處理增強抗原的轉入；

3.含有所有的腫瘤抗原；

4.制備簡單，不需要限定抗原。

缺點：

1.需要足夠自體腫瘤或擁有腫瘤抗原的異原細胞系

2.激活免疫反應弱。

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基因疫苗

近年來，基因工程類疫苗成為研究的熱點，基因工程疫苗是將病原的保護性抗原編碼的基因片段克隆入表達載體，用以轉染細胞或真核細胞微生物及原核細胞微生物后得到的產物。或者將病原的毒力相關基因刪除掉, 使成為不帶毒力相關基因的基因缺失疫苗。主要包括病毒載體類疫苗和細菌載體類疫苗。許多病毒被用于重組疫苗的載體，如腺病毒，痘狀病毒等。細菌類載體主要是李斯特菌和沙門菌等。

這類疫苗的優勢在于：

1.安全有效，不需要佐劑，模擬感染后抗原表達的過程，因此能夠引起B細胞和T細胞的免疫應答；

2.特異性，這類疫苗引起的免疫應答只是針對特異性抗原產生；

3.引起快速應答

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蛋白多肽疫苗

多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學合成技術制備的疫苗。如果能找到腫瘤細胞中特異的抗原，并以此氨基酸序列開發癌癥疫苗，能夠激活相關免疫細胞殺傷具體相同抗原的腫瘤細胞。如EGF疫苗（Cimavax），MAGE-A3，TG4010等。

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樹突細胞疫苗

樹突細胞是一群異質性的免疫細胞, 抗原提呈功能最強, 是唯一能夠激活初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞。

因樹突狀細胞處于人體免疫應答的中心環節，因此被廣泛用于癌癥治療，尤其是癌癥疫苗的研究。雖然人體的免疫系統中本來就有這種樹突狀細胞，但數量和活力都不夠圍殲癌變細胞的程度。要將它們從病人體內分離出來用于生產疫苗，需要使用十分復雜的方法，花費高昂成本。研究人員指出，由于樹突狀細胞引發的免疫應答可針對所有類型癌癥，且副作用有限，一旦研發成功，距離癌癥被殲滅的那一天就不遠了。

于是，經過大量研究，研究人員將有潛力成為樹突狀細胞的前體細胞通過特定的方法從血液中分離出來。借助于某種特定的信使，在試管中分離出來的細胞可以獲得免疫能力。當前體細胞成熟為樹突狀細胞時，他們即可捕獲特定的腫瘤抗原，有效殺滅癌細胞。

并且體外重建的樹突細胞回輸體內時可以激活靜息T細胞產生初次免疫應答的細胞，激活的T細胞可以被點狀放大并進一步增殖。一個樹突能激活100～3000 個T細胞，一部分T細胞迅速發揮巨大的抗癌作用，而另一部分會存活長達十幾年到幾十年成為記憶性T細胞，在下一次接觸到低劑量抗原就可發生高強度的免疫應答。所以，基于樹突細胞修復和重建的免疫防護系統可以持續發揮作用數十年，并在適當的條件下可以重新進入循環發揮長效的抗癌作用。

已問世的各類癌癥疫苗

目前，全球 癌癥“ 治療性疫苗 ” 研發遍地開花，一些醫療水平發達的國家已有治療型癌癥疫苗問世，我們一起來看下未來十年，哪些癌癥有可能被疫苗終結。

樹突細胞疫苗-Sipuleucel-T

適應癥：前列腺癌

上市時間：2010年4月29日

這是FDA批準的首個癌癥治療疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治療，使該藥成為第一個在美國被批準用于治療的樹突細胞療法，開創了癌癥免疫治療的新時代，這項批復標志著20年的不懈努力終于取得成功。

樹突細胞疫苗-OCDC

適應癥：卵巢癌

上市時間：未上市

來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心的研究小組則嘗試采用氧化自體全腫瘤細胞裂解物（OCDC）形成的自體樹突狀細胞進行免疫治療。研究人員抽取了晚期卵巢癌患者的外周血，篩選出合適的免疫細胞后將其培養成大量的樹突狀細胞。（樹突狀細胞能攝取感染性病原體、腫瘤細胞或其他“異己”物質，并將其攝取的碎片重新提供給T細胞和其他免疫細胞，以引發特定的免疫反應。）

研究人員將晚期卵巢癌患者外周血培育出的樹突狀細胞暴露在患者的腫瘤提取物中，并用干擾素γ激活細胞。最后將這些擁有腫瘤細胞“碎片”或標識的樹突狀細胞重新注射會患者體內，激活并增強患者體內的T細胞，引起對腫瘤細胞的免疫反應。

在那些對其重輸回體內的樹突狀細胞有所應答的患者中，晚期卵巢癌患者的2年總生存率達到了100%！

蛋白多肽疫苗-Cimavax-EGF

這是第一種針對晚期肺癌的治療性疫苗，該研究于2011年完成了臨床試驗正式在古巴上市，數據顯示：疫苗的使用延長了患者的壽命，從6個月到5年不等。

新抗原疫苗-NEO-PV-01

適應癥：黑色素瘤，非小細胞肺癌，膀胱癌

上市時間：未上市

NEO-PV-01是 一種個體化新抗原疫苗，是根據每個患者的獨特突變定制設計和制造的。 其設計包括多達20種新抗原靶向肽，旨在產生抗腫瘤免疫應答，指導T細胞靶向患者腫瘤中的特定癌癥新抗原。

NEO-PV-01個體化癌癥疫苗與OPDIVO?（nivolumab）聯合用于晚期或轉移性黑色素瘤，吸煙相關非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者，可顯著延長患者的無進展生存期。

新抗原疫苗-NeoVax

適應癥：腦瘤，黑色素瘤，腎癌

上市時間：未上市

這種新抗原疫苗稱為NeoVax，是Dana-Farber 醫學博士Catherine Wu首創的。

NeoVax是一種個性化的實驗性疫苗，旨在識別癌癥特異性蛋白質，也稱為新抗原，是特異性存在于癌細胞中但不存在于正常細胞上的的蛋白質。目前正在腦瘤，腎癌，黑色素瘤中開展臨床試驗。

腦瘤：中位無進展生存期PFS達到16.8個月

黑色素瘤：2名患者完全緩解

去年7月Catherine Wu在nature上發表的研究表明：將該疫苗給予6名患有黑素瘤已手術切除病灶并被認為是高度復發風險的患者。在手術后18周開始接種疫苗。在接種后25個月，6名患者中的4名未發現癌癥復發的跡象。另外兩名癌癥已經擴散到肺部的患者中，疫苗接種后復發。之后，他們開始用藥物派姆單抗進行治療，該藥物抑制PD-1免疫檢查點。根據影像，兩名患者均完全解除腫瘤并保持無疾病進展。

• 上圖Pt2，也就是實驗組中的第2位患者，接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門淋巴結腫大2.1cm，疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門淋巴結病的完全消退。
• Pt6，也就是實驗組中的第6位患者，在疫苗治療1周CT掃描顯示左側外側和后側胸壁有多個軟組織結節（黃色箭頭顯示2.1×1.8 ），接受疫苗治療16.5周后進行CT掃描，顯示所有病灶的完全間隔消退。

腎癌：首個評估腎癌患者個性化癌癥疫苗的試驗正在招募患者（NCT02950766）。

新表位疫苗-TEDOPI

適應癥：HLA-A2陽性肺癌患者

上市時間：暫未公布

Tedopi是一種新表位疫苗，僅限于HLA-A2陽性患者，靶向針對肺癌細胞中頻繁表達的五種與腫瘤相關的抗原。該疫苗給經過免疫檢查點抑制劑治療失敗后的晚期患者帶來了新的選擇和希望。目前Tedopi ?已獲得專利保護，并已在美國獲得HLA-A2陽性非小細胞肺癌孤兒藥地位。

癌癥疫苗將是攻克癌癥的新希望

癌細胞表面存在特殊的蛋白質，通過靶向這些蛋白質，免疫系統可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。

未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預測來提高有效的新抗原和檢查點抑制劑和其他免疫療法協同試驗的抗原呈遞的改進方法，”科學家們說。“如果成功，在隨后的試驗中，個體化疫苗將被用于各類癌癥，擁有足夠數量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力。

我們期待，從現在起20年后，人類能夠接種疫苗來預防癌癥，戰勝癌癥，相信這一天離我們不遠了！