這幾年PD-1抑制劑非常熱門，隨著各種臨床試驗的開展、臨床適應癥的獲批，PD-1抑制劑已在多種癌癥里大顯身手，堪稱“癌癥萬金油”。

這么說來，難治的胃癌，也終于有了新的治療手段。

我們翻了翻胃癌免疫治療的成績單，好像事情也并沒有這么簡單。

治胃癌，PD-1到底行不行？

胃癌是中國的第二大癌種。由于胃部可以撐大收縮，腫瘤在其中生長通常沒有特別異樣的感覺，加上我國的胃癌篩查策略還不夠完善，大多數患者通常是出現明顯不適的癥狀之后才去檢查，這種情況下，很可能就被直接下通知 —— 胃癌晚期！

一旦到了晚期，手術往往做不了，化療一般活不過一年。怎么辦？

有人會問，靶向藥呢？

要是其他癌癥，比如最常見的肺癌，前腳確診，后腳馬上就會被要求做各種分子檢測，醫生會根據結果來判斷可以用什么藥。但胃癌實在太復雜，直到前幾年，研究者才剛歸納出胃癌的主要分子分型，也就只有這么多：

圖1：胃癌/胃食管結合部癌的四種主要分子亞型類別與具體分型

目前已經有成果的僅有HER2靶向藥。但HER2陽性的胃癌患者數量不多，在中國患者中的比例只有約12%-13%。

那其他的晚期胃癌患者該怎么辦？

這幾年在肺癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等瘤種治療中大火的PD-1類藥物自然成了救命希望。

但如果以為能治這些瘤種的PD-1藥物也可以治胃癌，那就想簡單了。

首先，胃癌是一種異質性很高的瘤種，治療之難超出想象；其次，不同的PD-1抑制劑分子結構不同。所以，一切都要憑證據說話，用具體的III期臨床試驗來證實在胃癌中的療效。

目前，在中國已經獲批的胃癌免疫藥物只有納武利尤單抗（O藥），獲批的適應證是胃癌三線。這項獲批是基于一項名為ATTRACTION-2的臨床研究。該研究結果明確了胃癌免疫治療在東亞人中的有效性及安全性，也使O藥成為了迄今為止唯一經III期臨床研究證實，能夠為中國的晚期胃癌患者帶來顯著生存獲益的PD-1抑制劑。

而在胃癌的前線治療方面，國產的PD-1藥物都還沒有III期的臨床研究數據發布。多個進口的PD-1/PD-L1藥物則已經陸續發布了在胃癌一線的III期臨床研究結果。截止到目前，只有O藥聯合化療用于胃癌一線治療的研究取得了成功。

沖擊一線，到底憑啥本事？

什么是“一線治療”？通俗地說，就是確診以后用的第一個治療方案。

得了腫瘤的患者，其實身體底子本身就不好，胃癌患者更加如此，治療越到后面，效果就越不理想。所以，一線治療在整個治療中是最關鍵的。

目前，晚期轉移性胃癌的一線治療，除了小部分HER2陽性患者有對應的靶向藥之外，其他患者基本只能化療，生存獲益一般不足一年。

胃癌這么難治，究竟還能不能對PD-1藥物抱希望？

最先上的藥，療效和安全性必須有十足的保障，第一步肯定是要拿出大型III臨床研究的數據。

就在2020年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，迄今為止，在胃癌領域開展的規模最大、唯一成功的全球性III期研究——CheckMate-649的詳細結果出爐了。結果顯示：

• 在所有患者中，O藥聯合化療用于胃癌患者的一線治療，對比單獨化療顯著延長了總生存期。
• 在腫瘤PD-L1高表達（即綜合陽性評分（CPS）≥5）的患者中，O藥+化療的總生存期獲益更大，同時，還觀察到了顯著的無進展生存期獲益。

“研究”和“研究”，能直接對比嗎？

對于患者和患者家屬來說，治療后是否能夠延長生存期，是他們最關心的。但有患者和患者家屬反映，時不時總會看到用感嘆號驚呼“有效率近100%!”的文章標題，這有效率又是什么呢？

有效率指的是用藥后疾病得到了緩解。

乍一看，近100%很厲害。但仔細往下看，是20個人的研究里18人有緩解……試問這樣得出的90%，和1000個人的研究里有900人有緩解所得出的90%，含金量一樣嗎？

其實吧，談有效率之前，還是需要先知道一些臨床研究的常識。簡單來說，“研究”和“研究”，不一樣。

圖2：腫瘤臨床試驗的各個階段和目的

如上圖所示，一個藥物要獲批新適應癥，需要經歷好幾個不同階段的臨床研究，每個階段的側重點和意義也不同。

• 起步階段的I期臨床研究，目的是初步觀察人體對藥物的耐受程度（也就是患者是否能承受副作用），規模也一般較小，通常在十幾例到幾十例患者。
• II期臨床研究旨在初步評審藥物的療效，也就是看看相應的治療方案對目標適應癥的患者是否有治療效果，以及對應的安全性；通常會有上百例患者入組。
• III期臨床研究才是“重頭戲”，是藥物或治療方案的治療效果確證階段，一般包含數幾百甚至上千名患者。這個階段的治療效果，會直接影響新療法能否獲批。

在O藥聯合化療成功之前，有多個其他的PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌一線的研究也都進行到了III期，正是因為它們在先前的I期、II期研究中表現出了有療效的“苗頭”。但到了最后起決定性作用的III期研究時，卻都功虧一簣。

對于講究證據的現代醫學，“證據”是分為不同級別的，而一個重要的評判標準就是研究患者病例的數量：畢竟，納入的患者數量越多，出現隨機偏差的可能性就越小，數據更能代表真實情況，結果的普適性也會更好。

所以說，有效率多高才算厲害呢？首先，當然是越高越好。但不以研究規模、試驗階段（即I期，II期，III期）為基礎所談的數據分析，都不科學！

另外，研究是否成功，評判標準也有門道：

• 客觀緩解率（ORR）指的是用藥后腫瘤縮小且保持一定時間的患者比例，反應的是用藥后的近期療效。
• 總生存期（OS）就要直觀得多，簡單來說，就是看患者入組以后生存了多久，更能直接、全面地反應藥物對患者的整體生存獲益，也是現在大多數腫瘤臨床試驗進行到III期階段以后采用的“金標準”。

那么現在，我們不妨再回頭看看，沖擊晚期胃癌一線治療成功的研究，證據級別到底怎么樣：

• 患者數量：在決定性的III期研究階段，納入接近千例患者的試驗通常就可以被稱為“大型研究”，CheckMate-649研究整體患者數達2000例以上。
• 患者人群：考慮到胃癌“千人千面”，CheckMate-649研究患者遍及全球，涵蓋東西方各個人種，最大限度地納入各種類型患者，模擬真實情況。
• “終點”設計：如何衡量研究是否成功？CheckMate-649同時考察的PD-L1 CPS ≥5患者總生存期與無進展生存期兩大腫瘤最主要療效的評判標準，雙雙成功。

說了這么多，總結一句話：PD-1抑制劑治胃癌是否行，必須看證據——臨床數據、診療指南、獲批情況就是最好的指向標。

在實際使用免疫治療藥物時，大家也應當注意，如果面對多個PD-1/PD-L1類藥物，不知如何選擇，那么一般情況下，應該選擇已經在相應適應癥里獲批的藥物。一個適應證的獲批，意味著背后充分的證據支撐，療效和安全性都更有保障。

備注:
目前，在現有的PD-1抑制劑中，僅有納武利尤單抗在中國大陸被獲批用于晚期胃癌治療，獲批的適應證為既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管連接部腺癌。

參考文獻：

[1]. 中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會 等， HEＲ2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識（2016 版），臨床腫瘤學雜志.2016,21(9):831-839.

[2]. Lei Yang, et al., Chin J Cancer Res. 2018 Jun;30(3):291-298.

[3]. Zhang Z, et al. Chin J Cancer Res. 2020. 32(3):287-302；

[4]. Chen L-T. et al. Gastric Cancer 2019(19).

[5]. https://www.esmo.org/newsroom/press-office/esmo2020-gastric-oesophageal-cancer-immunotherapy-checkmate649-attraction4-keynote590

封面圖來源：攝圖網

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