RET融合陽性非小細胞肺癌耐藥機制的探索

麻省總醫院進行了一項科學研究，對于接受可選擇性轉染重新排列遺傳基因(RET)抑制劑醫治后發作的RET融合呈陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者開展了病理學剖析，探索了耐藥的產生體制。近日，該科學研究的全新結果發布于《Annals of Oncology》。

01 選題背景

2012年，學者初次在NSCLC中發覺了RET融合。RET融合在肺癌中占有率約為1%~2%，關鍵產生于未抽煙或輕微吸煙史和腺癌的患者中。RET融合呈陽性肺癌患者對具備抗RET特異性的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)十分比較敏感。

最開始應用的多蛋白激酶抑制劑包含卡博替尼（cabozantinib）和凡德他尼（vandetanib）(MKIs)，但功效比較有限，具備很大毒副作用。

Ⅰ，新式RET可選擇性抑制劑Selpercatinib（LOXO-292）和Pralsetinib（BLU-667)進到臨床研究，在RET融合呈陽性末期NSCLC中顯示信息出優良的抗Ⅱ特異性和安全系數。

二種藥品均已獲FDA準許，并做為RET融合呈陽性末期NSCLC的規范治療方案被廣泛運用。殊不知，診治經驗說明，這二種靶向藥物治療計劃方案也最后會發展趨勢為繼發性耐藥。

因而，掌握耐藥體制對開發設計克服耐藥的醫治對策尤為重要。在近期的一項科學研究中，Solomon等報導了3例RET融合呈陽性NSCLC和2例RET突變甲狀腺癌髓樣癌（MTC）的病案，在其中RET G810R/S/C/V有機溶劑最前沿（solvent front）突變受體了塞爾帕替尼的繼發性耐藥。但現階段可選擇性RET抑制劑的耐藥體制仍需進一步探索。

麻省總醫院進行的此項科學研究列入來源于好幾個管理中心的接受Selpercatinib和Pralsetinib醫治后發作的RET融合呈陽性NSCLC患者，并開展了機構或血液穿刺活檢剖析，致力于針對性敘述RET抑制劑的繼發性耐藥體制。近日，該科學研究的全新結果發布于《Annals of Oncology》。

02 研究思路

本科學研究在薩諸塞州總院(MGH)、喬治敦大學(GU)、馬來西亞我國癌病管理中心(NCCS)、美國加州大學凱里歐文校區(UCI)和美國加州大學美國舊金山校區（UCSF）五個組織進行。

從接受Selpercatinib和Pralsetinib醫治后的RET融合呈陽性NSCLC患者中獲得機構和（或）體細胞分散DNA，并根據第二代測序(NGS)或MET瑩光原位雜交開展評定。

03 科學研究結果

臨床醫學特點

18例末期RET融合呈陽性NSCLC患者接受了Selpercatinib（7例）、Pralsetinib（10例）或Selpercatinib序貫Pralsetinib（1例）醫治，并在 Ⅰ至 Ⅱ期間于醫治后開展穿刺活檢（表1）。在序列中，確診時的負相關年紀為56.五歲（范疇30-77歲）。

全部患者均為腺癌，從來不抽煙或輕微抽煙。全部患者已經知道RET融合，關鍵為KIF5B-RET 融合呈陽性（67%），7例患者（39%）在剛開始服藥時已存有腦轉（表1）

表 1 RET融合呈陽性肺癌的RET抑制劑耐藥患者的基準線特點

RET抑制劑結果和進度方式

15例患者(83%)在應用第一個RET可選擇性抑制劑時經RECIST v1.1評定做到一部分減輕(PR)。其他3例患者病況平穩。原始RET可選擇性TKI的負相關無進度存活期（PFS）為6.3個月，負相關醫治時間為7.兩個月。在其中的大部分患者(72%)有顱外病癥進度，5例患者(28%)另外有腦部外和腦部病癥進度。

穿刺活檢和病理學

共對20例不一樣的Selpercatinib或Pralsetinib耐藥病案開展了分子結構檢驗，在其中3例有相匹配的機構和血液。

圖 1 患者接受RET抑制劑醫治時間和穿刺活檢時間

RET有機溶劑最前沿突變

在三例（10%）患者中檢驗到RET耐藥突變，均危害到RET有機溶劑最前沿的G810殘基。在其中一例患者（MGH7）以往接受了多種多樣TKI的醫治，而且在接受Pralsetinib醫治后，Selpercatinib醫治前開展的穿刺活檢未發覺RET耐藥突變，因此 RET G810S最可能在Selpercatinib醫治全過程中產生耐藥。

第二例CCDC6-RET融合呈陽性的腺癌患者(GU1)曾接受放療化療，那時候穿刺活檢顯示信息CCDC6-RET融合，但仍未發覺RET突變的直接證據。該患者接著接受了多段免疫療法、放化療和多蛋白激酶抑制劑(RXDX-105)醫治，進而添加了Selpercatinib的臨床研究。

在醫治約20個月后開展的對于Selpercatinib進度的皮下組織穿刺活檢中，未發覺RET耐藥突變。患者接受了放化療和再次醫治，但病況進一步惡變。約9個月后對進度中的肝遷移疾病開展反復穿刺活檢，匹配cfDNA均顯示信息繼發性RET G810C突變。

此外1例患者(MGH11)產生RET G597V突變，該突變坐落于RET蛋白激酶地區外，其作用實際意義不明。在該患者的原始醫治血液樣版中也檢驗來到RET 597V突變，且患者在RET可選擇性抑制劑醫治中做到了PR，減輕時間為16.9個月。

因而，學者不覺得該RET突變是耐藥的驅動器要素。除此之外，在一系列解決后的穿刺活檢中未檢驗到RET V804突變。

RET單獨耐藥要素

充分考慮耐藥分子結構靶向治療體制并不普遍，學者進而探索了潛在性的不依靠靶點的耐藥體制。在16例對Selpercatinib或Pralsetinib耐藥的機構穿刺活檢中，均未發覺有向小細胞或鱗狀細胞變化的病理學直接證據。

在3例（15%）RET抑制劑醫治后的病案中發覺了MET增加，且未伴RET耐藥突變。KIF5B-RET融合抗Selpercatinib2例，cfDNA測序檢驗發覺有MET增加。這兩個病案Selpercatinib前cfDNA剖析均未顯示信息存有基準線MET增加的直接證據。

另一例患者(MGH2)在手術前放化療以后接受Pralsetinib醫治后修復，在5.3個月后病況進度， cDNA的一代測序沒有顯示信息RET耐藥突變，MET與MET/CEP7比率超過25:1。

三例患者發覺了MET單多肽鏈基因變異：MET M822I (NCCS1)和MET S108L (UCSF-339)(圖2)，這種突變坐落于MET蛋白激酶結構域以外，其作用和實際意義尚不清楚。

在一例接受Selpercatinib醫治的KIF5B-RET融合呈陽性的NSCLC患者的骨穿刺活檢中，檢驗來到KRAS增加，該患者應用Selpercatinib后做到PR，接著在16.七個月后出現病癥進度。該耐藥標本采集還發覺存有FGFR2增加、CCNE1增加、LRP1B缺少及其TP53和KMT2A基因變異。

比較之下，該患者的初解決淋巴結節標本采集存有CCNE1增加、LRP1B缺少和TP53基因變異，但未發覺KRAS或FGFR2增加的直接證據。

未發覺EGFR、ERBB2等此前的別的典型性耐藥相關驅動中存有繼發性致癌物質突變。一例在醫治后肺穿刺活檢中檢驗到PIK3CA H1047R突變，這一突變在未接受過TKI醫治患者的骨穿刺活檢中未檢驗到。

在一例患者中發覺BRAF N236S和ROS1 D2213E基因變異，作用實際意義不明。未檢驗到與ALK、ROS1、NTRK1-3、BRAF、NRG1或MET遺傳基因有關的融合。

圖 2 耐可選擇性RET抑止的RET融合呈陽性NSCLC的遺傳基因更改

04 探討與結果

科學研究顯示信息，23份機構樣版穿刺活檢中，只檢驗到非常少的RET耐藥突變。此外，在RET融合呈陽性肺癌患者中，MET基因擴增是一種RET單獨耐藥體制，在該序列中觀查到15%的MET增加病案。

特別注意的是，EGFR抑制劑和MET抑制劑，如奧希替尼協同Selpercatinib或奧希替尼協同卡瑪替尼，可以合理克服這類MET驅動器的耐藥性。

這一結果說明，RET有機溶劑最前沿突變是RET抑制劑耐藥中一種不斷產生的體制，產生的頻率相對性較低。針對可選擇性RET抑制劑的耐藥性可能是由繼發性MET或KRAS增加等驅動器的。

這一結果提醒大家，探索存有潛在性的靶向治療驅動器RET耐藥的要素尤為重要，必須產品研發下一代對于RET耐藥突變的RET抑制劑，根據相互用藥合理克服患者耐藥。

論文參考文獻

Lin JJ, Liu SV, McCoach CE, Zhu VW, Tan AC, Yoda S, Peterson J, Do A, Prutisto-Chang K, Dagogo-Jack I, Sequist LV, Wirth LJ, Lennerz JK, Hata AN, Mino-Kenudson M, Nardi V, Ou SI, Tan DS, Gainor JF. Mechanisms of resistance to selective RET tyrosine kinase inhibitors in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1725-1733. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.015. Epub 2020 Sep 29. PMID: 33007380.

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