蘇逢錫教授團隊研究亮相SABCS，揭示中國乳腺癌患者的基因圖譜 | 2020 SABCS

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精準醫學時代，全面探索中國乳腺癌精準治療靶點

2020年第43屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于12月8-12日以線上形式召開。在本次會議上，多項臨床研究將公布最新結果。其中一項來自中山大學孫逸仙紀念醫院蘇逢錫專科聯盟蘇逢錫教授團隊的“中國乳腺癌的基因圖譜”臨床研究成果精彩亮相于本次會議，該研究成果是乳腺癌精準醫學進展的重要體現，有助于中國乳腺癌患者更大程度的實現精準治療獲益。

研究海報

蘇逢錫教授團隊研究成果簡介

蘇逢錫教授團隊^[1]旨在探討中國乳腺癌的基因組圖譜特征，利用FoundationOne CDx基因檢測技術針對141名原發性和43名復發/轉移性（R/M）乳腺癌患者進行全面基因組測序（CGP），以鑒定患者所有類型的基因組改變，包括堿基取代、插入和缺失、重排和拷貝數變化等。結果發現184例患者中共有164個突變基因。圖1列出了所有184例患者中最常見的突變基因類型（N=21，突變頻率>5％）。

▎突變頻率>10％的前10個基因是：

• TP53（60.87％）

• PIK3CA（39.67％）

• ERBB2（25.00％）

• AD21（16.30％）

• CCND1（15.22％）

• FGF3（14.67％）

• FGF19（14.67 ％）

• FGF4（14.13％）

• MYC（11.96％）

• SD3（WHSC1L1）（10.87％）

在原發性和R/M乳腺癌患者之間，有14個突變基因的差異為5％。R/M乳腺癌患者中TP53、ERBB2、RAD21、FGF19、FGF4、MYC、PTEN、BRCA1和RB1的突變頻率較高，而原發性乳腺癌患者中PIK3CA、NSD3（WHSC1L1）、ZNF703、FGFR1和MDM2的突變頻率較高。

圖1. 中國乳腺癌中前21個最常見突變基因的突變態勢（突變頻率>5％）（n=184）。上方的直方圖顯示了每位患者的突變總數。底部的條形表示臨床特征，樣本按原發性乳腺癌（n=141）和R/M乳腺癌（n=43）分組。左側的側邊欄概括了每種基因的突變頻率，并列出了原發性和R/M乳腺癌患者單獨的突變頻率。右側的側邊欄對不同的突變類型進行了分類。

該研究還分析了HR+/HER-、HR+/HER+、HR-/HER+、HR-/HER-這4種乳腺癌分子分型中突變頻率>10％的基因（圖2），以探究具有不同近似分子亞型的乳腺癌患者之間基因突變類型的差異。

結果發現在4種分子分型中，ERBB2、TP53、PIK3CA是中國乳腺癌患者最為常見的突變類型，且ERBB2在HR-/HER+患者中突變頻率最高，TP53在HR-/HER-患者中突變頻率最高，PIK3CA在HR+/HER-患者中突變頻率最高。

圖2. 中國乳腺癌的4種亞型中最常見的突變基因 (突變頻率>10%)

研究還分析了中國乳腺癌患者重要通路相關的基因突變頻率(圖3)，包括ERBB通路（突變頻率為63.59%）、PI3K-Akt信號通路（突變頻率為52.17%）、P53信號通路（突變頻率為66.85%）、細胞周期通路（突變頻率為31.98%）、MAPK通路（突變頻率為34.78%）、同源重組缺失（突變頻率為20.65%），提示中國乳腺癌患者針對這些通路相關基因突變進行靶向治療獲益的比例會增加。

圖3. 中國乳腺癌患者重要通路相關的基因突變頻率。a：ERBB通路；b：PI3K-Akt信號通路；c：P53信號通路；d：細胞周期通路；e：MAPK通路；f：同源重組缺失(HRD)

此外，與癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)數據相比(圖4)，在中國乳腺癌患者發現了不同的ERBB2、PIK3CA、TP53變異位點。

圖4. 中國或TCGA乳腺癌患者關鍵基因突變位點的分布和突變頻率。a,c,e：中國乳腺癌隊列中的ERBB2、PIK3CA、TP53突變；b,d,f：TCGA隊列中的ERBB2、PIK3CA、TP53突變

總之，這項研究表明中國原發性和復發/轉移性乳腺癌患者之間以及中國和其他種族乳腺癌患者之間存在顯著的分子異質性。并提供了中國乳腺癌患者的基因組圖譜、突變特征和潛在的分子靶點的數據，對中國乳腺癌患者精確治療的臨床獲益和轉化價值有重要的指導意義。

精準醫學在蘇逢錫專科聯盟的實踐

01. 乳腺癌精準醫學的發展現狀

精準醫學是將個體疾病的遺傳學信息用于指導其診斷或治療的醫學，是通過檢測患者癌癥的詳細基因信息，達到精準治療疾病和有效針對腫瘤進行個體化靶向治療的目的^[2]。

美國癌癥研究學會(AACR)在2014年癌癥進展中特別提出，針對精準醫學的創新臨床試驗可分為兩大類，一類稱為“籃子試驗（Basket Trial）”，其本質就是一種藥物應對不同癌種，將許多不同癌種串聯起來而形成一類“新”的疾病，這與中醫的“異病同治”殊途同歸。

類臨床試驗稱為“雨傘試驗(Umbrella Trial)”，是指將不同靶點在同一時間內檢測完成，然后根據不同靶基因分配不同的靶向藥物。這與中醫的“同病異治”有異曲同工之妙。這兩種類型的臨床試驗，對精準治療藥物的加速開發和臨床腫瘤學的發展是革命性的創新。

可以說，精準醫學是在臨床試驗基礎上進一步的臨床實踐，并且精準醫學強調疾病的基因共性，實際上是“同病異治”和“異病同治”的結合^[2]。

近年來，乳腺癌的治療不斷走向精準。既往研究表明相同病理類型及相同臨床分期的乳腺癌，即使經歷相同的治療過程其預后仍然有較大差異，這表明乳腺癌存在高度的異質性。

作為分子高度異質性疾病，沿用的解剖學分期和組織學分類已不能滿足其目前的臨床診治需求，而乳腺癌的分子分型已被越來越多的臨床醫生作為指導乳腺癌治療的參考指標，并且不斷發展完善。

從首次提出的HR+、HR-分型，到HR+/HER-、HR+/HER+、HR-/HER+、HR-/HER-這4種分子亞型，再到通過多基因含量測定進行分子學(內生型)亞組分型，最后到通過二代測序(NGS)進行的全面基因組分析，這表明乳腺癌已逐步進入精準醫學指導下的分類治療模式。

在分子水平聯合組織學分類針對乳腺癌的發病機制、治療及預后進行的研究也成為當前的熱點方向^[3]。

02. “精準醫學”帶來的新輔助治療觀念變革

精準醫學強調精準的個體化治療，并根據患者具體情況，制定針對患者相對最佳的治療方案，以期達到每個患者的最佳療效。而新輔助治療本身就是一種個體化治療手段，乳腺癌的新輔助治療需要識別高、中、低危患者，根據患者特征“量體裁衣”，制定個性化的精準治療方案。

如針對未達到病理學完全緩解（pCR）的患者進行升階治療，針對低危患者可嘗試降階治療。除了針對HER2陽性乳腺癌進行靶向升階和針對三陰性乳腺癌（TNBC）進行化療升階，目前有研究針對術后有殘留病灶的TNBC患者進行基因檢測，并以基因為導向進行匹配治療，為高危早期TNBC患者尋找僅有的最大的可能治愈的機會。

PERSEVERE研究對II期隨機對照臨床試驗BRE12-158研究結果進行了二次分析，旨在評估基因檢測指導的治療策略能否改善早期TNBC患者新輔助化療后的生存預后。

最新研究結果表明，新輔助治療后仍有殘留病灶的早期TNBC患者，其外周血循環腫瘤DNA（ctDNA）及循環腫瘤細胞（CTC）可以有效區分出患者的疾病復發風險，ctDNA陽性患者腫瘤遠處轉移風險相比ctDNA陰性患者顯著更高。并提示將ctDNA測序和CTCs計數結合可提高檢測敏感性。

PERSEVERE研究還將針對當前結果繼續進行深入探索，基于ctDNA陽性將TNBC患者分層，并分配患者分別接受與基因組測序結果相匹配的靶向治療。研究結果或將為高復發風險且缺乏治療手段的早期TNBC患者提供個性化治療思路。

同時，這項研究說明對于新輔助治療后仍有腫瘤殘留的患者，新輔助治療后有必要加強或延長治療。研究結果也支持臨床研究中將MRD（Minimal residual disease）作為主要的分層變量，對重要基因改變進行ctDNA檢測，不僅可以發現超高復發風險人群，還可以提示藥物治療靶點。

同時，如果ctDNA和CTCs均陰性患者的良好結果能夠一直保持，那么這些患者可能無法從額外治療中獲益，則有可能會獲益于降階治療。

因此，未來研究中應進一步明確分子MRD 陽性患者根據基因指導的治療是否可進一步改善預后，這也是PERSEVERE研究的核心，即探討術后ctDNA陽性TNBC患者接受與基因測序結果相匹配的靶向藥物治療能否獲益^[4,5]。

03. NGS助力晚期患者實現更大治療獲益

NGS有助于明確腫瘤驅動基因變異，指導晚期乳腺癌患者一線治療。眾所周知TNBC整體預后較其他分型差，更易發生內臟及中樞神經系統轉移，通過高通量測序技術進一步對晚期TNBC進行細分，靶向驅動基因實現TNBC的精準治療，如BRCA1/2突變給予鉑類藥物和PARP 抑制劑、AR 受體陽性給予 AR 拮抗劑、PD-L1陽性給予免疫檢查點抑制劑的治療等^[6]。這表明精準醫療模式的發展為提高晚期TNBC患者預后提供機遇。

此外，NGS還能在分子水平上檢測乳腺癌耐藥相關的基因，從而指導晚期乳腺癌的后續治療。如部分HER2陽性R/M乳腺癌患者會對抗HER2治療產生原發或繼發性耐藥^[7]，其耐藥機制可能與 PTEN基因表達缺失和 PIK3CA基因突變參與的上調細胞內信號傳導、增加血管生成及免疫因素等相關。在晚期一線耐藥后進行NGS檢測，有助于明確患者的耐藥基因，從而指導其后續治療，為患者爭取更長生存。

專家介紹

蘇逢錫教授

• 中山大學名醫

• 中國百萬婦女普查工程廣東省首席專家

• 創辦廣東省醫學會乳腺病分會，任首屆主任委員

• 創辦廣東省醫師協會乳腺專科醫師分會，任首屆主任委員

• 首任中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤醫學部主任

• 5th國際乳腺腫瘤整形外科研討會大會主席

• 參與創建中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺專科，歷任專科負責人、乳腺甲狀腺專科主任、乳腺專科主任、乳腺腫瘤醫學部主任。

• 從事本專業40年，主刀乳腺手術一萬臺以上，診病15萬人次以上

陳凱醫生

• 副主任醫師 博士生導師

• 中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會委員

• 廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 廣東省醫師協會乳腺專科醫師分會委員

• 廣東省醫學會外科學分會青年委員會副主任委員

• 廣東省醫療行業協會乳腺專科管理分會副主任委員

趙健麗醫生

• 腫瘤內科醫生 博士

• 廣東省醫療行業協會乳腺腫瘤內科管理分會副主任委員

• 廣東省抗癌協會專業委員會委員

• 廣東省健康管理學會生育力保護專業委員會委員

尤秋婷醫生

• 蘇逢錫診所/專科門診部創始人之一以及運營負責人

• 廣東省醫療行業協會乳腺分會委員

• 廣東省醫療行業協會乳腺腫瘤內科分會委員

參考文獻

[1] Zhao JL, You QT, Chen Y, et al. The Genomic Landscape of Chinese Breast Cancer.2020 SABCS.

[2] 吳一龍.精準癌醫學：走向未來的路. 循證醫學. 2015; 15 (1):1-3.

[3] 趙毅,鄧鑫.乳腺癌分子分型與治療策略. 中國實用外科雜志; 2015;35(7):704-708.

[4] Abstract GS5-02: Detection of circulating tumor DNA (ctDNA) after neoadjuvant chemotherapy is significantly associated with disease recurrence in early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): Preplanned correlative results from clinical trial BRE12-158.

[5] Radovich M, Jiang G, Hancock BA, et al. Association of Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells After Neoadjuvant Chemotherapy With Disease Recurrence in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: Preplanned Secondary Analysis of the BRE12-158 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6(9):1410-1415.

[6]葉青,江澤飛.三陰性乳腺癌精準治療的機遇. 中國腫瘤臨床.2016;43(24):1074-1077.

[7]Wong H，Leung R，Kwong A，et al. Integrating molecular mechanisms and clinical evidence in the management of trastuzumab resistant or refractory HER-2 ＋ metastatic breast cancer［J］. Oncologist，2011， 16（11）：1535-1546.

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