“滴血驗癌”的熱休克蛋白，竟有這些用處

還記得曾經刷爆各大媒體的“滴血驗癌”嗎？

2017年五一假期，《央視新聞》、《人民日報》以及央視“經濟半小時”節目同時發布一則消息“重大突破！一滴血可測癌癥，已被批準臨床使用！中國制造！”，消息發布后不久，引來眾多專業人士和媒體紛紛質疑其“誤導公眾”。

相關人士表示：“一滴血可測癌癥”這種說法不太嚴謹，過分夸大了腫瘤標志物在腫瘤診斷中的作用，誤導了老百姓認為靠一滴血就能測出自己是否會患癌癥，患那種癌癥。該消息的發布源頭，清華大學羅永章教授在一次采訪中也曾辟謠，“一滴血可測癌癥”這一說法很不準確，確切的說法應該是“監測癌癥”。

盡管該報道最終被定性為虛假宣傳，但也是第一次讓公眾對熱休克蛋白和癌癥的關系有了粗略的了解。事實上，熱休克蛋白一直是癌癥研究中熱點，不僅是很有希望的癌癥治療靶點之一，也可作為癌癥診斷、治療和判斷預后的良好監測指標。

針對熱休克蛋白的抗癌藥物很早就開始了臨床試驗，那么，試驗結果具體如何呢？要說清楚這個問題，還是得先從熱休克蛋白的作用開始說起……

讓腫瘤細胞上癮的熱休克蛋白

熱休克蛋白，首先，看名字就知道，這是一種蛋白質分子；其次，“熱休克”其實是細胞應激反應的一種。人們最早發現，當細胞處于應激狀態（包括生理和環境損傷，如缺氧、高氧、紫外線、化學物質、病毒、手術、營養不良）時，就會大量的分泌一種蛋白質，這種蛋白質就是熱休克蛋白。

這里需要先科普一個小知識點：人體內的蛋白質是有各種各樣結構的，不同的結構保證了蛋白質不同的功能，進而確保細胞的功能正常。而把人體內的蛋白質折疊成不同結構的，正是熱休克蛋白。

所以，細胞在應激狀態下大量分泌熱休克蛋白也就是理所當然的了。在應激狀態下，細胞內的蛋白質變得很脆弱，急需熱休克蛋白來進行重新折疊、裝配、運輸等等，對細胞起到保護作用。就因為這種“隨叫隨到”、“熱心服務”的態度，熱休克蛋白也被稱為“伴侶蛋白”，其實就是個“超級打工仔”。

同樣是蛋白質，熱休克蛋白就只能去“服務”其它蛋白質，還“用完就扔”。對了，熱休克蛋白“服務”的這些蛋白質有一個統一的學術名：“客戶蛋白”。真就是“甲方”和“乙方”的關系了~

雖然看起來很“卑微”，但熱休克蛋白可能比人類的祖先要古老得多。科學家們發現，熱休克蛋白同樣存在細菌和真菌之中，意味著早在“人類”還是一個細胞那么大小的時候，熱休克蛋白就已經在發揮作用了，可見其對人體維持正常功能的重要性。

那么，熱休克蛋白和癌癥是怎么扯上關系的呢？

其實想想也能明白，熱休克蛋白在機體中的作用非常基礎且重要，腫瘤自然也和熱休克蛋白脫不開干系。事實上，科學家們很早就發現，腫瘤細胞中的熱休克蛋白濃度非常高，并且，這些熱休克蛋白正是腫瘤細胞自己分泌的。

腫瘤的一大特點就是瘋狂增殖，而在增殖過程中，難免會出現很多蛋白質裝配錯誤，這時候就需要熱休克蛋白來“服務”這些客戶蛋白了。“打工仔”不夠怎么辦？腫瘤細胞自己造。

因為腫瘤細胞非常依賴熱休克蛋白的大量供應，并且一旦停止供應就會對其造成“痛苦”，所以科學家們很形象地稱腫瘤細胞“對熱休克蛋白成癮”。

熱休克蛋白被證明積極參與了許多腫瘤惡性轉化和進展的關鍵機制，包括刺激獨立生長、逃避凋亡和衰老、新血管生成、周圍組織的侵襲和轉移。正因如此，熱休克蛋白很早就被研究人員盯上，希望通過抑制熱休克蛋白從而破壞腫瘤生存所必須的蛋白質來抑制腫瘤生長。

熱休克蛋白新藥研發失敗

因為在發現時對其具體功能還不是很清楚，所以熱休克蛋白是按照分子量進行命名的，包括Hsp27、Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp90等。Hsp90也就是分子量為90kD的熱休克蛋白。

在非小細胞肺癌中，有三種不同的熱休克蛋白抑制劑進行了早期臨床試驗（I-III期）：Hsp90、Hsp70、Hsp27，其中Hsp90的研究最為廣泛。然而，盡管理論基礎非常牢靠，但已完成的臨床試驗結果大多都令人失望。

目前已有多個Hsp90抑制劑進行了I-III期臨床試驗，但在未進行靶點選擇的患者中，均未顯示出療效，多種Hsp90抑制劑停止了研發。唯一顯示出療效的是ALK重排的患者，在ALK靶向藥物聯用時，Hsp90抑制劑減少了對ALK靶向藥的耐藥，這可能跟ALK是Hsp90的客戶蛋白有關。

分析Hsp90抑制劑藥物失敗的原因，可能有兩個方面：

• 首先，機體內所有組織都需要Hsp90的來維持正常功能，藥物在抑制腫瘤的同時，也會產生正常組織的并發癥，從而限制藥物的使用。

• 其次，人體內存在熱休克轉錄因子1（HSF1），Hsp90和HSF1存在反饋調節，當抑制Hsp90濃度時，可能導致HSF1上調，反而誘導Hsp90大量生成。

Hsp90α是評估療效和預后的重要指標

盡管早期的臨床試驗遭遇了失敗，但對于熱休克蛋白藥物領域來說，現在還處在早期階段，科學家們正想盡辦法來克服困難，熱休克蛋白仍然是非常有希望的癌癥治療靶點。

一項研究發現癌癥患者術前Hsp90α高于術后，化療前高于化療后，且對化療不敏感、治療反應不佳的患者Hsp90α表達量升高。這提示了Hsp90α還可以作為預測預后的重要指標。

對“滴血驗癌”事件稍有了解的人應該發現，這個Hsp90α正是事件的主角。所謂“滴血驗癌”其實就是抽取少量血液檢測其中的Hsp90α含量，從而監測腫瘤情況和預后評估。

這一事件之所以飽受爭議，

• 一方面是因為該技術并不能用于診斷癌癥，目前對熱休克蛋白的研究僅支持其作為一種監測手段；

• 另一方面，Hsp90α并非中國人發現，相關研究早已進行，羅永章團隊宣傳自己“發明”了這一方法，存在虛假宣傳的嫌疑。

總的來說，Hsp90α不能用于診斷癌癥，用于體檢篩查更是“謀財害命”。但確確實實是癌癥患者及醫生的一個有力工具，為癌癥預后評估和療效監測提供了新方法。