近年來,越來越多的抗癌藥被發現還有其他功能。例如,CDK4/6抑制劑和某些化療藥物不僅會阻礙癌細胞的內部活動,還會使它們成為免疫系統攻擊的目標。
近日,哈佛醫學院丹娜法伯癌癥研究所的科學家“解鎖”了另一類藥物——PARP抑制劑的這種“隱藏技能”。這項研究發表在《癌癥發現》雜志上。
與其他靶向藥物類似,PARP抑制劑可以阻礙癌細胞特定的生命進程。更確切的說,是通過修復特定類型DNA損傷的途徑。例如,由于BRCA基因的突變,癌細胞已經存在DNA修復問題,這時再失去第二種修復途徑(PARP基因),對癌細胞來說就是毀滅性的打擊。
2014年,奧拉帕利成為第一個獲得美國FDA批準的PARP抑制劑,用于治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者;2018年又被批準用于遺傳性BRCA突變的轉移性乳腺癌。2018年,奧拉帕利(商品名:利普卓)已正式獲批在國內上市。
PARP抑制劑:抗癌作用“雙管齊下”
研究人員發現,三陰性乳腺癌患者使用奧拉帕利進行治療,可吸引大量的免疫CD8+ T細胞聚集在腫瘤內,并與癌細胞進行斗爭。研究人員追蹤了癌細胞和周圍組織內引發攻擊的一系列事件。
“PARP抑制劑的抗癌作用是雙管齊下的。”丹娜法伯早期藥物開發中心的主任Geoffrey Shapiro說,“DNA修復途徑的缺失削弱了癌細胞的內在功能,同時也使它們暴露在強大的免疫反應之下。”
這項新研究把重點放到了三陰性乳腺癌上。三陰性乳腺癌因雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)均為陰性而得名,約占所有乳腺癌病例的10-20%,且在年輕患者中更常見。這種乳腺癌被稱為“最兇險的乳腺癌”,其侵襲性強,早期復發率高,內臟轉移率高,預后往往較差。攜帶BRCA突變的三陰性乳腺癌患者(約占20%)通常對PARP抑制劑的反應比標準化療更好,但最終會對藥物產生耐藥性,并復發。
研究人員發現,在含有BRCA和TP53基因突變的三陰性乳腺癌動物模型中,奧拉帕利的治療促使CD8+ T細胞(癌細胞的殺手)滲透到腫瘤組織中。當CD8+ T細胞的數量大量減少時,抗癌效果也隨之下降。這證明了奧拉帕利治療癌癥的效果,很大程度上取決于它引發免疫反應的能力。
奧拉帕利是如何達到這種效果的呢?
一種可能性是,由于奧拉帕利的介入,腫瘤細胞的DNA修復機制逐漸崩潰,這將導致更多的基因突變,并將更多與癌癥相關的蛋白質(新抗原)提上表面。這反過來又會引起免疫反應。
另一種可能性是,細胞內DNA損傷的積累激活了cGAS/STING通路,這導致細胞釋放促炎細胞因子(一種免疫信號分子),進而激活了樹突狀細胞。最終,免疫系統將T細胞引到腫瘤部位。
雖然對奧拉帕利如何達到這種效果尚未明確,但研究人員表示,既然PARP抑制劑可以通過觸發免疫反應而起作用,因此將它們與免疫檢查點抑制劑類藥物結合使用,可能會更加有效。目前,這一結論正在研究中。
如何才能應用奧拉帕利?
2018年1月,基于OlympiAD研究結果,美國FDA批準奧拉帕利用于治療攜帶有害或疑似有害胚系BRCA基因突變(gBRCAm)的HER2為陰性的轉移性乳腺癌。
奧拉帕利雖然獲批于乳腺癌患者,前提是攜帶有害或疑似有害胚系BRCA基因突變。在我們常規的乳腺癌檢測中,BRCA基因檢測并不是每個乳腺癌患者都必需的。
研究表明,5%~10%的乳腺癌患者具有遺傳基因突變,其中BRCA1/2基因突變占15%。60%~80%的BRCA1基因突變乳腺癌為三陰性乳腺癌。
因此,如果HER2陰性乳腺癌患者考慮應用奧拉帕利時,不妨去做一個BRCA1/2檢測,如果確定為突變患者時,可以選擇奧拉帕利作為化療方案的替代方案。
BRCA基因檢測目前魚目混珠,如果大家有想要進行基因檢測,記得要選擇國家認證的產品,可以和覓健檢測君(mjjcj001)咨詢你的BRCA基因突變風險。
是否有同類型藥物?
PARP抑制劑除了奧拉帕利之外,還有尼拉帕尼、Talazoparib、維利帕尼(Veliparib)、Rucaparib。對于晚期乳腺癌患者而言,有新的藥物就代表有生存的新希望。
關于PARP抑制劑的臨床實驗還有很多在進行,其他研究成果仍需要時間去驗證。