馬飛：乳腺癌治療新進展

來源：博鰲腫瘤創新研究院

作 者 簡 介

馬 飛 國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科治療中心主任

【摘要】 本文對2020年乳腺癌化療、靶向治療、內分泌治療和免疫治療的年度進展進行總結，并對乳腺癌未來治療的研究和發展方向進行展望，以便更好地指導乳腺癌個體化精準治療，進一步改善乳腺癌患者的預后，提高患者生活質量。

【關鍵詞】 乳腺腫瘤；化療；靶向治療；內分泌治療；免疫治療

乳腺癌的診療水平逐年提高，5年生存率已高達90%[1]，遠超其他癌種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、靶向治療、內分泌治療和免疫治療在內的成熟體系。近年來“精準治療”逐漸受到重視，要進一步改善乳腺癌患者的預后和提高患者生活質量，需要制定更加個體化的治療策略。本文將總結乳腺癌化療、靶向治療、內分泌治療和免疫治療在過去一年的重大進展，并對乳腺癌未來治療的研究方向進行展望，以便更好地指導乳腺癌個體化精準治療。

01化療

化療作為乳腺癌治療中重要的組成部分，是改善患者生存和預后的主要手段之一，但化療容易發生耐藥，不良反應較重，這是目前亟待解決的問題。

卡培他濱用于新輔助化療后仍有腫瘤殘存的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的術后強化治療已被國內外所接受，而在單純術后輔助治療階段使用卡培他濱強化治療尚無定論。SYSUCC-001研究探索了TNBC術后標準輔助治療后卡培他濱節拍化療強化輔助治療1年的獲益情況，結果顯示，中位隨訪5年后，術后接受卡培他濱治療的患者5年無病生存（disease free survival，DFS）率顯著高于觀察組（82.8%∶73.0%），患者相對復發風險降低36.0%，尤其是肺轉移發生率降低50%[2]。研究結果充分說明了早期TNBC患者在標準治療以后，進行節拍化療強化輔助治療可帶來顯著的臨床獲益，為改善TNBC不良預后提供有價值的證據。

艾立布林是一種新型的微管抑制劑。Study-301研究針對經蒽環類和紫杉類藥物治療后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亞組中，與卡培他濱組比較，艾立布林組患者總生存（overall survival，OS）時間延長5個月，死亡風險降低29.8%[3]，為原本缺乏有效治療手段的轉移性TNBC提供了新的治療選擇。2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議公布了RU011201I研究的結果，艾立布林與紫杉醇一線或二線治療人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性晚期乳腺癌的臨床療效相當，艾立布林血液學毒性重于紫杉醇，兩組患者外周神經病變的性質和嚴重程度相似，但艾立布林在發病時間、持續時間和對日常生活的干擾方面的數據更具優勢，安全性更好[4]。在中國進行的304研究的亞組分析顯示，與長春瑞濱組相比，艾立布林組患者神經毒性出現更晚，自主神經病變發生比例更低[5]。更多以艾立布林為基礎的聯合方案研究正在進行中，為轉移性乳腺癌患者提供更多優效選擇。

GeparOcto的Ⅲ期臨床研究入組TNBC或HER2陽性或高危的激素受體（hormone receptor，HR）陽性、HER2陰性的患者，分別接受劑量密集表柔比星、紫杉醇和環磷酰胺（iddEPC）方案或周療紫杉醇聯合多柔比星脂質體（PM）方案[TNBC需再聯合卡鉑（Cb）]新輔助治療，2020年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）會議公布了該研究47個月的隨訪結果，新輔助化療iddEPC組和PM（Cb）組不論在整體隊列還是在HER2陽性和TNBC亞組中的無浸潤性疾病生存（invasive disease free survival，IDFS）和OS均無顯著差異，但HR陽性、HER2陰性的患者應用iddEPC方案有更好的IDFS和OS獲益[6]，這一結果也支持Luminal型中HER2陰性乳腺癌可以從新輔助化療中獲益。

優替德隆（utidelone，UTD1）是一種基因工程埃博霉素類似物，也是一類新型的非紫杉類抗微管蛋白聚合類抗腫瘤藥物。BG01-1323L研究旨在評估優替德隆聯合卡培他濱對比單藥卡培他濱對于蒽環類/紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7]，在意向性治療（intention to treatment，ITT）人群中，優替德隆+卡培他濱組患者中位無進展生存（progression free survival，PFS）時間（8.4個月∶4.1個月）、中位OS時間（19.8個月∶16.0個月）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（45.6%∶23.7%）均優于卡培他濱組，為晚期乳腺癌患者提供了更有效的治療選擇。

02靶向治療

隨著對乳腺癌發病機制研究的不斷深入和精準醫學的不斷發展，乳腺癌分子靶向治療不斷取得新的進展。靶向治療能夠高效、有選擇性地殺傷腫瘤細胞，且不良反應比化療更低。

2.1 HER2陽性乳腺癌靶向治療

2.1.1 新輔助治療 對于早期乳腺癌，如何在爭取治愈的前提下采用低毒的治療方案提高生活質量是一個值得探索的方向。BCIRG-006研究結果證實，輔助治療多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）方案和多柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS相似，但是在新輔助治療階段，哪種方案可使患者獲得更大的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率尚無定論[8]。2020年ASCO會議公布的NeoCARH研究首次對比了新輔助化療TCH方案與表柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（EC-TH）方案，研究結果顯示TCH組患者的pCR率顯著高于EC-TH組（56.1%∶38.5%），在安全性方面，二者不良反應發生率相似，說明TCH方案可能更適用于HER2陽性乳腺癌的新輔助治療[9]。

TRAIN-2研究是第一項評估無蒽環類藥物化療聯合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療的Ⅲ期臨床研究。既往研究結果提示，雙靶治療是否聯合蒽環類藥物對患者pCR率并無影響，2020年ASCO會議更新了其3年的隨訪數據，結果顯示在雙靶基礎上聯合蒽環類藥物并未使患者受益，無論是早期研究終點pCR，還是長期研究終點無事件生存期和OS，無蒽環類藥物的方案均顯示出良好的療效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首個評價在HR陽性、HER2陽性早期乳腺癌患者中進行曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯合新輔助化療對比聯合內分泌治療的前瞻性研究，結果顯示聯合化療組患者的pCR率明顯提高（56.8%∶23.9%），反映了雙靶聯合化療的優勢[11]。

2.1.2 術后輔助治療 化療聯合HER2靶向治療后繼續HER2靶向治療是HER2陽性早期乳腺癌的標準治療，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（T-DM1）是新輔助治療后殘存浸潤性病灶患者的標準輔助治療方案，然而對于高危人群，腫瘤復發及全身化療相關毒性帶來的困擾尚未解決。KAITLIN研究旨在探索通過T-DM1替代紫杉類藥物和曲妥珠單抗是否能夠提高輔助治療的療效并降低毒性[12]，研究納入術后HER2陽性早期乳腺癌患者，將其分為T-DM1組（蒽環類藥物序貫T-DM1+帕妥珠單抗）和曲妥珠單抗組（蒽環類藥物序貫紫杉類藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），目前該研究尚未達到主要終點IDFS，初步發現淋巴結陽性的患者接受蒽環類藥物輔助化療后，使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠單抗未能顯著改善療效，在安全性方面，T-DM1組比曲妥珠單抗組有更多的不良事件導致的停藥。

2.1.3 晚期解救治療 對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，最基本的治療原則是系統治療聯合抗HER2治療，對于抗HER2治療失敗的患者，持續抑制HER2通路可以給患者帶來生存獲益。吡咯替尼是中國研發的小分子泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，在2020年ASCO會議上公布的Ⅲ期PHOEBE研究結果顯示，與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，吡咯替尼聯合卡培他濱可顯著延長患者PFS時間（12.5個月∶6.8個月），吡咯替尼組患者的ORR和臨床獲益率均顯著高于拉帕替尼組，雖然目前OS結果尚未成熟，但是吡咯替尼組獲益趨勢明顯，1年OS率達91.3%[13]。考慮到藥物的安全性、有效性、可及性及患者經濟狀況等因素，吡咯替尼聯合卡培他濱在中國被批準作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者二線治療的可選方案。

PRECIOUS研究是帕妥珠單抗作為三線或四線再治療用于既往接受過帕妥珠單抗（P）、曲妥珠單抗（T）和化療（C）的HER2陽性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床研究，2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了其研究結果，PTC組的中位PFS時間明顯優于TC組（5.3個月∶4.2個月）[14]，使帕妥珠單抗跨線治療成為可能。

HER2陽性乳腺癌患者易發生腦轉移，但目前對于此類患者的治療選擇較少。tucatinib是一種具有高度選擇性的口服酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有較高的靶向選擇性。2020年ASCO會議更新了HER2CLIMB研究的數據，在曲妥珠單抗和卡培他濱的基礎上增加tucatinib用于經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后存在腦轉移的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，可使顱內緩解率提升至47.3%，中樞神經系統PFS時間延長5.7個月（9.9個月∶4.2個月），顱內進展或死亡風險降低2/3[15,16]。該研究提示tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可能成為經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后伴或不伴腦轉移的HER2陽性轉移性乳腺癌患者新的治療方案。

trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是由靶向HER2的人源化單克隆抗體、可切割的四肽連接物和有效的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑組成的新型抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugate，ADC）。2019年SABCS會上報道的DESTINY-Breast01研究結果顯示，經過多線治療和T-DM1治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者接受DS-8201治療，ORR可達60.9%，中位PFS時間達16.4個月[17]，其亞組分析結果顯示，各亞組ORR和中位PFS時間與既往總體結果相似[18]。2020年SABCS會議更新了其最新數據，隨著中位隨訪時間增加至20.5個月，ORR進一步提高至61.4%，中位PFS時間為19.4個月，疾病控制率達97.3%，再次證實了DS-8201的療效[19]。

2.2 TNBC靶向治療 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑的問世填補了TNBC靶向治療的空白。TBCRC048研究是一項針對轉移性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，探索了PARP抑制劑奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變的轉移性乳腺癌的療效，結果顯示，存在BRCA1/2體系突變的患者，ORR為50.0%，存在PALB2胚系突變的患者，ORR高達82.0%，但ATM或CHEK2基因突變的患者從奧拉帕利單藥治療中獲益不明顯[20]。該研究進一步拓展了PARP抑制劑的應用人群，使更多患者獲益，然而其樣本量較小，仍需大樣本的臨床研究來進一步驗證。

在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表現出同源重組缺陷，導致BRCA樣表型可能使其對PARP抑制劑敏感。目前還沒有研究評價PARP抑制劑聯合鉑類治療BRCA野生型TNBC的療效。2020年ASCO會議報道的SWOGS1416研究針對順鉑聯合PARP抑制劑veliparib在BRCA基因相關晚期乳腺癌中的應用進行了探索，入組患者分為BRCA胚系突變、BRCA樣表型和非BRCA樣表型三類，結果顯示順鉑聯合veliparib可顯著改善BRCA樣表型晚期乳腺癌患者的PFS時間，并有延長OS時間的趨勢，順鉑聯合veliparib或可成為此類患者新的治療選擇[21]。

sacituzumab govitecan（SG）是新型、首創的ADC藥物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產物SN-38偶聯而成，TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達的細胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究顯示[22]，SG在轉移性TNBC患者的ORR為33.3%，中位PFS時間為5.5個月，該研究結果使SG獲得美國食品藥品管理局加速批準，用于治療既往已接受至少2種療法的轉移性TNBC。隨后展開的ASCENT研究也進一步證實，與醫生選擇的單藥標準化療方案相比，SG顯著改善患者中位PFS時間（1.7個月∶5.6個月）、OS時間（6.7個月∶12.1個月）及ORR（5.0%∶35.0%）[23]，提示SG或可考慮作為經治轉移性TNBC患者新的治療選擇。

03內分泌治療

乳腺癌患者中約80%為HR陽性[24]，內分泌治療已成為激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治療方式，在HR陽性、HER2陰性的早期乳腺癌患者中，接受新輔助化療較難達到pCR，因此，越來越多的臨床研究開始探索新輔助內分泌治療在此類患者中的療效。在晚期乳腺癌患者中，內分泌治療耐藥依然是臨床研究關注的焦點，其與細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號通路等多種作用機制相關[25]，對于相關靶向藥物的研究也取得了重大進展。

3.1 早期乳腺癌

3.1.1 新輔助內分泌治療 對于HR陽性乳腺癌，新輔助內分泌治療可以有效評估內分泌治療的敏感性，但是達到pCR的情況相對少見[26]。術前內分泌治療預后指數（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）包括新輔助內分泌治療后的腫塊大小、淋巴結狀態、Ki67水平和雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態，PEPI=0被認為復發風險低，不需要輔助化療[26]，改良PEPI（modified PEPI，mPEPI）則不考慮PEPI中的ER因素。

ALTERNATE研究發現，在絕經后ER陽性、HER2陰性的臨床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，使用氟維司群或氟維司群+阿那曲唑與單用阿那曲唑進行新輔助內分泌治療，均未顯著提升其內分泌治療的敏感率，即6個月的新輔助內分泌治療后，達到pCR或mPEPI=0的患者比例并未顯著提高，其后期的生存數據仍需繼續觀察[27]。FELINE研究發現，在絕經后ER陽性、HER2陰性的臨床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，單用來曲唑和來曲唑聯合ribociclib作為新輔助治療并沒有增加PEPI為0分患者的比例[28]，提高新輔助內分泌治療療效的用藥方案還有待探索。

3.1.2 輔助內分泌治療 約20%的HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者接受標準治療后，在前10年內會出現復發和遠處轉移[29]，具有臨床或病理高危因素的患者復發風險更高，尤其是輔助內分泌治療中的前幾年[30]，臨床中亟需新的輔助內分泌治療方案來預防早期復發和遠處轉移。

monarchE研究發現，在HR陽性、HER2陰性的高危早期乳腺癌患者中，與單用內分泌治療相比，abemaciclib聯合內分泌治療顯著改善了IDFS。2020年SABCS會議報道了monarchE研究結果，2年IDFS率絕對獲益為3.0%（92.3%∶89.3%），與對照組相比，abemaciclib組患者的無遠距離復發生存率更優，分別為93.8%和90.8%，復發風險降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析發現，在HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者中，與單純內分泌治療相比，在輔助內分泌治療中加入哌柏西利并沒有延長IDFS[32]。PENELOPE-B研究納入了新輔助化療和腫瘤切除術后未能達到pCR且具有高復發風險的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者，患者按1∶1隨機分組接受哌柏西利聯合內分泌治療或安慰劑聯合內分泌治療，結果顯示哌柏西利聯合內分泌治療并沒有延長IDFS[33]。與哌柏西利在晚期乳腺癌中獲益趨勢不同，其用于早期乳腺癌輔助治療并未顯著獲益，其中有多重潛在因素需要進一步探索。

3.2 晚期乳腺癌

3.2.1 聯合CDK4/6抑制劑 哌柏西利聯合來曲唑已成為HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的一線標準治療[34]，對于初始內分泌治療后進展或耐藥的患者，哌柏西利聯合氟維司群是標準治療[35]。PARSIFAL研究旨在探索內分泌治療敏感的ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，聯合哌柏西利的最佳內分泌藥物。2020年ASCO會議報道了其研究結果，氟維司群+哌柏西利與來曲唑+哌柏西利相比，PFS未達到統計學優效性，兩組間OS亦無顯著差異[36]，因此，最終的治療決策須平衡患者和臨床醫生的選擇以及后續的治療策略。FLIPPER研究證實氟維司群+哌柏西利相較于氟維司群+安慰劑，可使內分泌治療敏感的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者有更好的療效獲益，可顯著提高患者1年PFS率（83.5%∶71.9%），同時改善患者中位PFS時間（31.8個月∶22.0個月）和ORR（68.3%∶42.2%）[37]。

在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，對于HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，ribociclib+內分泌治療較安慰劑+內分泌治療顯示出顯著的OS獲益[38,39]。內臟轉移通常提示患者預后不良，生存率低，但在2020年ASCO會議報道的兩項研究中，接受ribociclib+內分泌治療的內臟轉移亞組患者OS和PFS獲益與總體人群一致[40]。MONARCH 2研究發現，在內分泌治療耐藥的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，與安慰劑+氟維司群相比，abemaciclib+氟維司群可顯著改善患者PFS和OS[41]，2020年ASCO會議報道，接受abemaciclib+氟維司群治療的內臟轉移亞組患者中，PFS和OS獲益與MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。nextMONARCH研究探索了abemaciclib單藥或與他莫昔芬聯合對既往多線治療過的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的效果，研究初步分析中，PFS和ORR結果顯示出abemaciclib穩健的單藥活性，而聯用他莫昔芬后PFS無顯著改善。2020年ESMO會議報道了最終24個月的OS結果，與abemaciclib單藥治療相比，abemaciclib聯合他莫昔芬可顯著改善患者OS時間（24.2個月∶17.0個月），PFS結果與初步分析結果一致[43]，進一步明確了abemaciclib單藥的療效。

3.2.2 聯合PI3Kα抑制劑 PIK3CA是乳腺癌中最常見的突變基因之一，約40%的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變[44]，其引起的PI3K通路高活化可促進內分泌耐藥，與預后不良相關[45]。alpelisib是α選擇性PI3K抑制劑，在SOLAR-1研究中，對芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療中或治療后進展的HR陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者，alpelisib聯合氟維司群展現了臨床有效性，顯著改善患者PFS[46]。2020年ESMO會議報道了本研究的最終結果，alpelisib+氟維司群與安慰劑+氟維司群相比，中位OS時間延長了7.9個月，但并未無統計學意義，亞組分析結果提示，在肝和/或肺轉移以及循環腫瘤DNA中存在PIK3CA突變的患者中，alpelisib聯合氟維司群可改善患者OS，OS數據顯示出alpelisib聯合氟維司群的治療優勢，進一步支持了前期該方案顯著延長患者PFS的結果[47]。BYLieve研究是第一個評估alpelisib聯合內分泌治療用于CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療進展的ER陽性、HER2陰性、PIK3CA突變患者療效的前瞻性試驗，2020年ASCO會議報道了隊列A（既往接受CDK4/6抑制劑+AI治療的患者，接受alpelisib+氟維司群治療）的結果，其6個月PFS率為50.4%，中位PFS時間為7.3個月[48]，2020年SABCS會議報道了隊列B（既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群治療的患者，接受alpelisib+來曲唑治療）的結果，其6個月PFS率為46.1%，中位PFS時間為5.7個月[49]。BYLieve研究的隨訪仍在進行，alpelisib有望成為PIK3CA突變患者在CDK4/6抑制劑耐藥或復發轉移后的優選方案。

3.2.3 聯合AKT抑制劑 為原發或繼發CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找治療策略是至關重要且未被滿足的需求，從患者活檢和臨床前分析得出的結論表明，AKT1激活可導致CDK4/6抑制劑耐藥，TAKTIC研究評估了AKT1抑制劑ipatasertib+內分泌治療±CDK4/6抑制劑哌柏西利治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的抗腫瘤活性、安全性和耐受性，三種藥物組合分別為A組（ipatasertib+AI）、B組（ipatasertib+氟維司群）、C組（ipatasertib+氟維司群+哌柏西利），2020年ASCO會議報道了C組的中期分析，結果表明對既往CDK4/6抑制劑治療失敗的患者，AKT抑制劑+CDK4/6抑制劑+內分泌治療在一部分患者中獲得較好的臨床療效，且耐受性良好[50]。AKT抑制劑可能成為CDK4/6抑制劑耐藥后的選擇，TAKTIC研究的后續研究結果尚待觀察。

04免疫治療

乳腺癌被認為是弱或中等免疫原性的腫瘤[51]，而TNBC作為臨床上比較難治的一種亞型，具有免疫治療的潛在靶點。目前乳腺癌免疫治療主要集中在TNBC，其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抗體，隨著各種PD-1/PD-L1抗體的獲批，對乳腺癌免疫治療的研究也取得了較大進展。

4.1 新輔助治療 Ⅰ～Ⅲ期TNBC在新診斷的早期乳腺癌中占10％～20％[52]，IMpassion130研究顯示，阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇可為PD-L1陽性轉移性TNBC患者帶來PFS及OS獲益[53]。IMpassion031研究旨在評估阿替利珠單抗聯合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性，結果顯示，阿替利珠單抗+化療與安慰劑+化療相比，ITT人群pCR率增加16.5%（57.6%∶41.1%），且不論PD-L1狀態如何，均可觀察到臨床獲益[54]，阿替利珠單抗聯合新輔助化療治療早期TNBC患者，取得了具有臨床意義的pCR獲益，安全性可耐受，這種新的組合療法有望為早期TNBC患者提供一種更合適的治療選擇。

4.2 一線治療 IMpassion130研究是第一個證實免疫治療在晚期TNBC一線治療有效的Ⅲ期臨床研究，研究發現，對初治不可手術的局部晚期或轉移性TNBC患者，PD-L1陽性人群存在PFS和OS獲益[53]，2020年ESMO會議報道了最終的OS分析，在PD-L1陽性人群中，阿替利珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇組患者的中位OS時間長達25.4個月，較安慰劑+白蛋白結合型紫杉醇組患者中位OS時間延長7.5個月[55]，進一步支持了阿替利珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇作為PD-L1陽性轉移性TNBC患者一線治療的有效性。IMpassion131研究評估了阿替利珠單抗聯合紫杉醇一線治療不可切除局部晚期或轉移性TNBC的療效，但IMpassion131研究沒有達到首要研究終點，與安慰劑+紫杉醇相比，阿替利珠單抗+紫杉醇并未顯著延長PD-L1陽性轉移性TNBC患者的PFS和OS[56]，與獲益的IMpassion130研究相比，IMpassion131研究失敗的潛在原因需要進一步探索。

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療用于初治的局部復發且不可手術或轉移性TNBC的臨床療效，在PD-L1陽性（聯合陽性評分≥10）轉移性TNBC的一線治療中，帕博利珠單抗+化療與安慰劑+化療相比，顯著提高了患者PFS時間，絕對獲益達到4.1個月（9.7個月∶5.6個月），降低了35.0%的復發風險[57]。2020年SABCS會議公布了其他療效終點數據，不同化療方案患者的PFS結果顯示，帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇（9.9個月∶5.5 個月）、紫杉醇（9.6個月∶3.6個月）、吉西他濱和卡鉑（8.0個月∶7.2個月）均可獲益[58]。KEYNOTE-355研究提示在轉移性TNBC的一線治療中，標準化療基礎上增加帕博利珠單抗可帶來顯著獲益，期待后續OS的隨訪結果。

4.3 多線治療 KEYNOTE-119研究發現帕博利珠單抗對比化療用于經治的轉移性TNBC，并未顯著改善患者OS。2020年ASCO會議報道了該研究中接受帕博利珠單抗治療患者腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）和臨床結局的相關性，在轉移性TNBC患者中，TMB與帕博利珠單抗治療臨床獲益呈正相關，而與化療無關，ORR和OS結果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗治療TMB≥10 mut/Mb的患者有獲益趨勢[59]。

ENHANCE 1研究評估了艾立布林聯合帕博利珠單抗治療轉移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究，根據既往系統抗腫瘤治療線數進行分層，艾立布林+帕博利珠單抗在接受過0～2線系統抗腫瘤治療的患者中具有抗腫瘤活性，整體ORR為23.4％，中位PFS時間為4.1個月，中位OS時間為16.1個月，初治患者中，與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者的療效更好[60]。研究結果表明，艾立布林聯合帕博利珠單抗有望成為轉移性TNBC患者的一種潛在治療選擇。

05挑戰與展望

中國乳腺癌患者5年生存率高達83.2%，在過去10年間提高了7.3%[1]，近年來個體化治療策略對乳腺癌患者越發重要，針對不同患者，選擇不同的治療藥物和治療方式，為患者帶來最大的獲益和最佳的預后，需要醫藥和臨床工作者的共同努力。

在化療方面，蒽環類、紫杉類藥物問世20余年，研究人員仍致力于探索新作用機制的化療藥物，以期在有效延長OS時間的同時減少藥物毒性，提高生活質量，如艾立布林、優替德隆等。而傳統的標準化療藥也在探索新的治療方式，節拍化療便是新的治療理念在臨床實踐應用中的真實體現，卡培他濱、長春瑞濱、環磷酰胺等口服化療制劑節拍化療的療效和安全性均已得到驗證。此外，越來越多的藥物從用于晚期解救治療，到早期輔助治療，再到新輔助治療，隨著各類臨床試驗和新的治療理念不斷涌現，其治療模式也從單一的新輔助化療，轉變為當前基于不同分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER2靶向治療聯合化療、新輔助內分泌治療等，其優勢在于可評估病理緩解程度，進行危險度分層，在輔助治療中實現個體化治療[61,62]。新輔助治療是值得探索和研究的方向，同時也需要更多的研究去尋找評價治療療效的指標和最佳的藥物組合。在靶向治療方面，ADC是抗腫瘤治療的新興藥物，具有獨特的作用機制，是極具潛力的治療方式，T-DM1已經在乳腺癌治療中顯示出良好療效，新開發的ADC藥物DS-8201和SG都展現出這種抗體偶聯新模式的可行性和有效性。在內分泌治療中，耐藥問題仍是治療的困境和亟待解決的主要難點之一，CDK4/6抑制劑是內分泌治療的最佳搭檔，然而為原發或繼發CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找新的治療策略是至關重要的且未被滿足的需求，PI3Kα抑制劑及AKT抑制劑或許可成為此類患者的選擇。免疫治療藥物阿替利珠單抗和帕博利珠單抗的陽性結果為TNBC患者的治療帶來了曙光，但優勢人群的選擇標準尚未成熟，缺乏能夠精準預測療效及預后的免疫生物標志物，最佳的藥物配伍方案仍待探索。

乳腺癌治療藥物在不斷開發，越來越多的臨床試驗在陸續開展，期待有更多的陽性結果為乳腺癌患者帶來獲益，以精準醫學為基礎，指導后續治療，為乳腺癌患者帶來療效及生活質量的雙重改善！

參考文獻

[1]ALLEMANI C, MATSUDA T, DI CARLO V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37?513?025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet, 2018, 391(10125):1023-1075.

[2]WANG X, WANG S S, HUANG H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical

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