梁軍教授：2020肝癌治療進展盤點

不平凡的2020即將進入尾聲。2020年，在肝癌治療領域，圍手術期治療、介入治療、轉化治療、一線治療、二線治療有哪些新進展，給肝癌治療帶來了哪些啟示和希望，又有哪些研究進展改寫了臨床實踐指南？醫脈通有幸邀請到北京大學國際醫院梁軍教授為大家盤點了2020年度肝癌領域的重磅研究進展。

作者：梁軍 （北京大學國際醫院）

作者：李麗麗（北京大學國際醫院）

專家簡介

梁軍 教授

醫學博士，主任醫師，博士研究生導師

北京大學國際醫院腫瘤科主任、副院長

國家醫師考試中心專家組成員

國家食品藥品監督管理總局（CFDA）新藥評審專家

中國臨床腫瘤學會肝癌專家委員會副主任委員

中國抗癌協會腫瘤姑息和康復專業委員會常務委員

01

【2020 ASCO P4599】

2020年ASCO發表了一項新輔助治療的研究壁報，研究入組初治可切除的30例肝癌患者，手術前使用3個周期的納武利尤單抗聯合伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥治療肝細胞癌（HCC），手術切除后發現病理完全緩解率達24%（聯合組3例，單藥組2例），主要病理緩解率達16%（壞死效應，聯合組2例，單藥組1例），沒有導致手術推遲或取消的毒性反應發生。該研究整體40%的病理緩解率為免疫治療在可切除HCC中的新輔助治療奠定了基礎。

輔助治療

01

【Li J, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(6):548-560】

長期以來，HCC術后是否需要輔助治療也是研究的熱點。今年6月，一項多中心研究探索了肝癌根治術后碘[131I]美妥昔單抗的輔助治療作用。

研究納入156例CD147表達的HCC患者，治療組患者于術后4～6周進行1次肝動脈注射碘[131I]美妥昔單抗，結果顯示，治療組患者的5年無復發生存率相比空白對照組顯著提升（43.4% vs 21.7%，P=0.0031），研究提示，該輔助方案可改善患者預后，也提示了肝癌患者應根據生物標志物進行亞群細分，進行更加精準的方案制定和管理。

02

【Chen JH, et al. 2020 ASCO. Poster 4580】

今年ASCO年會上也報告了侖伐替尼聯合肝動脈栓塞化療（TACE）用于術后有高復發風險HCC患者輔助治療（LANCE研究）的多中心、前瞻性隊列研究中期分析結果。

該研究共入組90例有高復發風險的根治術后患者（大血管或膽管侵犯/腫瘤破裂或浸潤鄰近器官/Ⅱ級微血管侵犯且合并以下中任何一項：腫瘤數目≥3個、腫瘤最大徑≥8cm、腫瘤邊緣不清晰或無完整包膜）。

結果顯示，侖伐替尼聯合TACE組患者的中位無病生存期（DFS）顯著長于單純TACE組（12.0個月vs 8.0個月；HR=0.5，P=0.0359）。初步提示，侖伐替尼聯合TACE的輔助治療有效且安全，可延長術后有高復發風險HCC患者的無進展生存期。

03

【Andrew X. Zhu, et al. 2020 AACR. Abstract CT284】

帕博利珠單抗對照安慰劑用于HCC術后或局部消融治療后獲得影像學完全緩解者輔助治療的Ⅲ期RCT——KEYNOTE-937研究也正在開展中，有望為HCC輔助治療領域提供更豐富的證據。

轉化治療

01

【2020 ASCO e16690】

今年ASCO年會上公布了一項納入60例不可切除HCC患者的研究（BCLC-A期患者2例，B期患者13例，C期患者45例），經酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯合PD-1抑制劑治療后，9例（18.3%）患者轉為可切除HCC而進行手術切除，其中6例患者術后證實為病理完全緩解。該研究給晚期肝癌患者帶來了獲得長期生存獲益的希望。

02

【2020 ESMO-Asia,174P】

ESMO ASIA會議發布了另一項研究：35例不可切除HCC患者接受TKI聯合PD-1抑制劑治療，其中30例患者伴有門靜脈癌栓，2例患者伴肝靜脈癌栓，3例患者兩者兼有；共33例患者可評估。結果顯示，基于放射學的成功轉化率為42.4％（14/33）。

隨后均可進行R0手術切除，沒有觀察到嚴重并發癥或術后死亡病例。中位隨訪時間為7.2個月，中位無復發生存期（RFS）和中位總生存期（OS）分別為3.9個月和6.5個月。上述兩個研究提示，TKI和PD-1抑制劑的聯合治療是中晚期HCC轉化治療安全、有效的選擇。

03

【Sun HC, et al. ESMO Asia 2020. Poster 177P.】

ESMO-ASIA上公布的侖伐替尼聯合PD-1單抗的回顧性研究發現，60例患者的ORR達33.3%，中位無進展生存期（PFS）為7.0個月，中位OS未達到。值得注意的是，大血管腫瘤癌栓（MVTT）的器官特異性反應（OSRR）最高，達54.5%，高于肝內腫瘤32.8%的OSRR，以及肺轉移37.5%、淋巴結轉移33.3%的OSRR。MVTT優于肝內腫瘤的OSRR結果令人欣喜，為患者從晚期轉化、降期開展手術治療創造了條件。

04

【2020 ESMO, 174P】

同樣在今年ESMO-ASIA上，由盧實春教授團隊開展的一項中國真實世界前瞻性、非對照、開放標簽的研究結果公布，該研究探索了PD-1單抗聯合TKI治療伴大血管侵犯的HCC的療效。

結果顯示，33例可評估的患者中，影像學評估的成功轉化率達42.4%（14/33），隨后開展了R0切除術，中位RFS為3.9個月，中位OS為6.5個月。由此可見，免疫聯合靶向治療是有效的轉化治療手段，未來應進一步探索優化這一治療模式，并通過病理學證據準確評估療效并指導后續治療方向。

介入治療

01

【Shi M, et al. ESMO 2020. Abstract 981O.】

今年ESMO會議上，口頭報告了一項隨機、多中心的RCT研究。在這項試驗中，315例不可切除HCC、最大直徑≥7 cm、無大血管侵犯或肝外轉移的成年（≥18歲）患者1∶1隨機接受HAIC（n=159）或TACE（n=156）治療。

結果顯示，接受HAIC患者的中位OS高于TACE組（23.1個月 vs 16.07個月）。與TACE組相比，HAIC組患者的ORR更高（RECIST：45.9%、vs 17.9%，P<0.001；mRECIST：48.4% vs 32.7%，P=0.004），中位PFS時間更長（9.63個月 vs 5.40個月，P<0.001），而且有更多的轉化手術病例（23.8% vs 11.5％，P=0.004）。

該研究證實，在不可切除HCC患者中，HAIC在腫瘤的有效率和轉化切除方面展現出了令人振奮的效果。

02

【Lai ZC, et al. ESMO Asia 2020. Poster 172P.】

石明教授在ESMO年會的另一個壁報研究中回顧性分析了侖伐替尼＋特瑞普利單抗＋HAIC對比侖伐替尼單藥治療157例晚期肝癌患者的有效性和安全性。

結果顯示，三聯治療組患者顯示出更長的PFS（11.1個月 vs 5.1個月，P<0.001）；更長的OS時間（未達到 vs 11個月，P<0.001）；更高的DCR率（RECIST或mRECIST：90.1％ vs 72.1％，P=0.005）；以及更高的ORR（RECIST：59.2％ vs 9.3％，P<0.001；mRECIST：67.6％vs 16.3％，P<0.001），

研究表明，HAIC聯合侖伐替尼和特瑞普利單抗可顯著改善晚期肝癌患者的療效。以上研究初步顯示出HAIC在中晚期肝癌中前所未有的令人滿意的作用。

03

【ESMO Asia 2020. Poster 171P.】

一項前瞻性隨機對比TACE聯合侖伐替尼（n=32）和TACE聯合索拉非尼治療（n=32）晚期HCC合并門靜脈癌栓（PVTT）的研究顯示，中位隨訪16.1個月時，TACE聯合侖伐替尼組的中位至疾病進展時間[mTTP為4.7個月（95% CI 2.0-7.4）vs 3.1個月（95% CI 2.7-3.5），HR=0.56，95% CI 0.32-0.98，P=0.041]和ORR（53.1% vs 25%）較TACE聯合索拉非尼組均有顯著差異；

mOS[14.5個月（95% CI 8.4-20.6）vs 10.8個月（95% CI 8.9-12.7），HR=0.60，95% CI 0.28-1.27，P=0.18]具有數值優勢，期待更大型的前瞻性研究探索優化聯合治療方案。

一線治療

01

【Feng Bi. 2020 ASCO[C]. abstract 4506.】

今年ASCO大會上，多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期HCC的開放標簽、隨機、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究公布結果。該研究共納入668例患者，以1∶1隨機分組。結果顯示，多納非尼組患者對比索拉非尼組的中位OS更長（12.0個月vs 10.1個月，HR=0.839，P=0.0446），但是中位PFS、ORR和DCR無顯著差異。

多納非尼組患者≥3級不良反應發生率更低（57.4% vs 67.5%，P=0.0082）。這是索拉非尼上市13年以來，首次有單藥III期臨床研究展現出有效性。

02

【N Engl J Med 2020_ 382 1894-1905】

今年最為重磅的免疫聯合治療研究是IMbrave150，該研究于去年ESMO ASIA會議上公布研究數據，并于今年5月在新英格蘭雜志上發表。

此研究是阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗對比索拉非尼的Ⅲ期隨機對照研究，共納入501例無法切除的HCC患者，隨機接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療或者索拉非尼單藥治療。

最終結果顯示，聯合治療組患者的中位OS尚未達到，索拉非尼組患者的中位OS為13.2個月（P＝0.0006）；另外，聯合治療組患者的中位PFS為6.8個月，索拉非尼組的中位PFS為4.3個月（P<0.0001）；聯合治療組和索拉非尼組的ORR為33%和13%（P<0.0001，mRECIST標準）。

該方案已被《CSCO原發性肝癌診療指南2020》采納作為一線治療的Ⅰ級專家推薦，也同樣被NCCN臨床實踐指南：肝膽腫瘤納入一線推薦。今年的肝癌ASCO指南，主推阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗作為大多數HCC的一線治療方案。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗方案打破了晚期肝癌一線治療的僵局，成為HCC一線治療的首選方案，也有望成為肝癌新的標準治療手段。靶向治療聯合免疫治療展現了藥物聯合治療的廣闊前景，也預示著肝癌的全身治療進入精準、聯合、多樣化的時代。

03

【Andrew X. Zhu, et al. 2020 ASCO. Poster 4519.】

2020年ASCO年會上報道了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究（KEYNOTE-524）的更新數據：聯合治療組患者的中位OS為20.4個月，中位PFS為9.7個月，mRECIST標準評估的ORR高達44.8%，顯示出二者聯合的良好療效和耐受性，該治療方案也被美國FDA評為“突破性療法”。以此為基礎的Ⅲ期臨床試驗（LEAP 002）正在進行中，結果值得期待。

04

【Ren ZG, et al. 2020 ESMO Asia. Abstract LBA2.】

ESMO ASIA會議進一步報道了ORIENT-32的研究結果。該研究是一項隨機、開放標簽、多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究，以評估信迪利單抗聯合貝伐珠單抗在晚期HCC一線治療中的有效性和安全性。

對照組患者采用索拉非尼單藥。按照2∶1的比例隨機分組，380例患者接受信迪利單抗（200 mg，每3周一次，靜脈注射）＋貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周一次，靜脈注射）治療，191例患者接受索拉非尼（400 mg，2次/d）治療。

中位隨訪時間為10.0個月，與索拉非尼組相比，信迪利單抗和貝伐珠單抗聯合治療組患者的中位OS顯著延長（NE vs 10.4個月），聯合治療組患者的ORR為20.3％（74/364，95％CI：16.3～24.8），索拉非尼組為4.1％（7/172，95％CI：1.7～8.2）。兩組患者3/4級TRAE的發生率分別為33.7％和35.7％。

結果顯示，與索拉非尼相比，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗一線治療晚期HCC患者可以帶來顯著的臨床獲益。

05

【Xu JM, et al. 2020 ESMO. Poster 983P.】

卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組合的Ⅱ期試驗——RESCUE研究在2020 ESMO年會公布了結果，由獨立審查委員會（IRC）評估的ORR在一線和二線治療隊列中分別為34.3%（24/70）和22.5%（27/120）。

這一方案以2B類證據被2020版CSCO指南分別新增為一線治療III級專家推薦和二線治療II級專家推薦（針對既往使用過奧沙利鉑為主的方案者），該聯合方案豐富了一、二線治療選擇。

二線治療

01

【M. Kudo, et al. 2020 ASCO-GI. Poster 526.】

帕博利珠單抗二線治療晚期HCC的安慰劑對照III期KEYNOTE-240研究亞洲亞組分析數據公布于2020年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI），無論是主要終點OS和PFS，還是次要終點ORR、疾病控制率（DCR），帕博利珠單抗組都顯著獲益，且降低了45%的死亡風險，較之前公布的總體人群生存獲益更為明顯；安全性方面與既往已知數據一致。

因此，該研究的亞洲亞組結果進一步支持了帕博利珠單抗在晚期HCC亞洲患者二線治療中具有良好的風險獲益平衡，穩居2020版CSCO指南（2A類證據）二線治療I級專家推薦，以及《NCCN肝膽腫瘤指南（2020年第5版）》（2B類證據）一線治療進展后選擇。

02

【Qiu Li. 2020 ASCO. abstract 4507】

一項隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期研究探索了阿帕替尼二線治療中國晚期肝癌患者的療效和安全性。患者隨機分為阿帕替尼組（n=261）和安慰劑組（n=132）。結果顯示，阿帕替尼組的療效明顯優于安慰劑組（中位OS：8.7個月vs 6.8個月，HR=0.785，P=0.0476；中位PFS：4.5個月 vs 1.9 個月，HR=0.471，P?0.0001；ORR：10.7%∶1.5%）。

研究認為，阿帕替尼可顯著延長一線耐藥的晚期HCC患者的OS時間和PFS時間，患者耐受性好，可安全可控。

03

Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Lancet Oncol, 2020, 21(4):571-580.

2020年由秦叔逵教授牽頭的國內多中心研究在Lancet Oncology發表，研究中217例一線治療后失敗的HCC患者接受了卡瑞利珠單抗二線治療（109例患者每2周治療一次，108例患者每3周治療一次），中位隨訪時間為12.5個月。

結果顯示，217例患者中有32例（14.7%）報告了客觀反應；6個月的總生存率為74.4%；22%的患者發生3或4級治療相關不良事件；證實了卡瑞利珠單抗在晚期肝癌二線治療的有效性和安全性。

放療

01

【Kim N, Cheng J, Jung I, et al. J Hepatol, 2020, 73(1):121-129.】

放療技術的進步使其在肝癌治療方面嶄露頭角，但其適用范圍仍需要進一步探討。今年一項亞洲多中心研究對比了體部立體定向放射治療（SBRT）與射頻消融（RFA）的療效，發現SBRT組和RFA組患者3年累積局部復發率分別為21.2%和27.9%（P<0.001），其中SBRT對體積大、膈以下、TACE后復發的腫瘤有更佳的局部控制率，提示SBRT可能是RFA的有效替代方法。

另外，放療在治療門靜脈癌栓方面亦有一定的優勢。有研究報道，對于可完整切除的合并門靜脈癌栓的肝癌，術前行新輔助放療可改善患者的預后。在目前的臨床實踐中，放療仍是不適宜手術切除及射頻消融治療小肝癌患者的一種有效治療方案，也可與其他治療手段有機聯合使用。

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