癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網美國當地時間2021年2月11-13日，美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會（ASCO GU）在線上舉行。會議期間，在口頭報告專場和摘要速遞專場，前列腺癌治療領域有哪些重磅研究，一起來看下吧！
01
口頭報告專場
這些分子因素可能助力nmCRPC患者獲益！
背景：
SPARTAN研究（NCT01946204）是一項針對非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的安慰劑對照III期研究。研究結果顯示，與安慰劑+雄激素剝奪療法（ADT）相比，阿帕他胺+ ADT可顯著改善患者的無轉移生存期（MFS）。這項探索性分析評估了對阿帕他胺和安慰劑具有長期反應患者的潛在生物學特征。
方法：
根據至出現轉移的時間，研究者將SPARTAN研究的生物標記物隊列描述為長期反應（LTR）或早期進展（EP），并依據阿帕他胺組和安慰劑組的四分位數進一步劃分。在至出現轉移時間最短的第一個四分位數（阿帕他胺組，21；安慰劑組，17）中進展的患者被列為EP，在最后一個四分位數（阿帕他胺組，39；安慰劑組，20）中進展的患者被列為LTR。從233例原發性前列腺腫瘤中獲取了基因表達譜。采用兩樣本t檢驗比較阿帕他胺組和安慰劑組內LTR和EP患者之間預示癌癥生物學預定義的基因特征。LTR和EP之間的顯著性水平定為p<0.05。
結果：
阿帕他胺組和安慰劑組中LTR患者的中位至轉移時間分別為40.5個月和22個月，兩組中EP患者的中位至轉移時間分別為7.3個月和3.6個月。
在三類常規機制（免疫調節、增殖和激素依賴性）中，與阿帕他胺組中LTR顯著相關的因素包括：T細胞活化（p=0.0045）、刺激（p=0.0642）、細胞因子反應（p=0.0489）、干擾素的產生（γ反應，p=0.0227）、T細胞排斥性降低（p=0.0652）、增殖能力低（p=0.0435）和激素依賴性增加（p=0.0485）。與安慰劑治療早期進展有關的因素的包括：高危（DECIPHER，p=0.0406；潛在轉移風險，p=0.0077）、激素無效（Basal型，p=0.0115；雄激素受體活性低，p=0.0437）和神經內分泌分化（p=0.0125）。
結論：
這些分子決定因素可助力nmCRPC患者選擇阿帕他胺或其他雄激素信號抑制劑，以使患者獲得更多獲益，但仍需要更大樣本量的研究。
ACIS研究最終結果更新
背景：
由于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）受活化的雄激素受體和升高的瘤內雄激素共同驅動，雄激素減滅可能需要雙重抑制。阿帕他胺和醋酸阿比特龍已獲批用于治療前列腺癌，分別具有獨特的受體、配體抑制作用。ACIS研究比較了阿帕他胺或安慰劑+醋酸阿比特龍+潑尼松治療未經化療的mCRPC患者的影像學無進展生存期（rPFS）。
方法：
除接受持續性ADT外，自診斷以來未使用其他延長生存治療方法的mCRPC患者，按1：1的比例隨機分配至接受阿帕他胺（240 mg，口服，每天一次）+ 醋酸阿比特龍（1000 mg，口服，每天一次）+ 潑尼松（5 mg，口服，每天兩次）或安慰劑+醋酸阿比特龍+潑尼松。按是否存在內臟轉移、東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0或1以及地理區域進行分層。
主要終點是rPFS（研究人員評估；定義為自隨機化到影像學進展或死亡的時間），次要/其他終點包括前列腺特異性抗原（PSA）緩解率、總生存期（OS）、安全性、至PSA進展時間、至長期使用阿片類藥物時間、至開始細胞毒性化療使用時間以及疼痛進展（NCT02257736）。
結果：
2014年12月至2016年8月，研究共納入982例患者。在rPFS的最終分析中，與醋酸阿比特龍和潑尼松組相比，使用阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍和潑尼松患者的中位rPFS延長了6個月（22.6個月 vs. 16.6個月，HR 0.69 [95％CI 0.58-0.83]；p <0.0001），與OS的首次中期分析結果一致（中位隨訪時間25.7個月）。
最終分析表明，與醋酸阿比特龍和潑尼松組相比，使用阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍和潑尼松治療PSA下降≥50％的比例顯著更高。此外，盡管無統計學意義，但阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍和潑尼松治療的中位OS較長。至PSA進展時間、至阿片類藥物使用時間、至開始細胞毒性化療使用時間以及疼痛進展在兩組之間無統計學差異。
本次報告的安全性與既往研究一致，沒有新的安全性事件。阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍和潑尼松組出現3/4級治療期間出現的不良事件（TEAE）比例為63.3％（310/490），而在醋酸阿比特龍和潑尼松組為56.2％（275/489）。其中，阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍和潑尼松組的3級TEAE發生率更高（56.1％[275/490] vs. 45.6％[223/489]），但4級TEAE發生率較低（7.1％[35/490] vs.10.6％[52/489]）。
表 研究結果
結論：
ACIS研究最終分析達到主要終點，研究證實，與醋酸阿比特龍和潑尼松治療相比，阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍和潑尼松治療未經化療的mCRPC患者影像學進展或死亡風險降低了31％。
生物標志物分析：奧拉帕利±cediranib治療mCRPC患者的隨機II期研究
背景：
既往報道表明，與單獨使用奧拉帕利相比，cediranib（一種血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）聯合奧拉帕利（一種聚ADP核糖聚合酶抑制劑）可延長轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的rPFS。本次會議上，研究者報告了總人群和各同源重組（HR）基因狀態亞組的最新臨床數據。
方法：
既往至少接受過一線系統治療的mCRPC患者，按1：1的比例隨機分配至接受奧拉帕利（200mg，口服，每天兩次）+cediranib（30 mg，口服，每天一次）或奧拉帕利（200mg，口服，每天兩次）。要求患者進行基線轉移活檢。使用BROCA-HR分析對可用樣品進行第二代測序。同源重組缺陷（HRD）定義為HR基因（包括BRCA1、BRCA2、ATM等）中存在純合性缺失或有害突變。主要終點是rPFS，次要終點是OS（NCT02893917）。
結果：
共分析了84例患者，其中26例（31.0％）為HRD mCRPC。最常見的HR基因改變包括BRCA2（n = 17，20％）、CDK12（n = 9，11％）和ATM（n = 7，8％）。與既往的報告一致，在總人群中，與單用奧拉帕利相比，奧拉帕利+cediranib治療顯著改善了患者的rPFS。在HRD mCRPC患者中，rPFS的獲益最為明顯。但是，在同源重組機制有效（HRP）的患者中rPFS沒有顯著差異。與HRP mCRPC患者相比，HRD mCRPC患者的rPFS和OS在數值上更長，與治療組無關（rPFS：8.8個月 vs. 4.3個月，p=0.14；OS：18.6個月 vs. 12.3個月，p=0.24）。
表 rPFS和OS結果
結論：
與單純奧拉帕利相比，奧拉帕利+cediranib改善了mCPRC患者的rPFS。生物標志物分析顯示，HRD mCRPC患者奧拉帕利+cediranib治療的rPFS獲益優于單用奧拉帕利治療。本研究數據證實了HRD mCRPC患者可以接受奧拉帕利+cediranib治療，并支持開展進一步研究。
02
摘要速遞專場
TITAN研究最終分析結果
背景：
TITAN研究評估了阿帕他胺對比安慰劑用于轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）的療效和安全性。第一次中期分析時，中位隨訪時間為22.7個月，與安慰劑相比，阿帕他胺顯著改善了mCSPC 患者的總生存期（OS）（HR=0.67）和影像學無進展生存期（rPFS）（HR=0.48）。本次會議上，TITAN研究公布了最終療效和安全性結果。
方法：
研究納入1052例患者，按1:1比例隨機分配接受阿帕他胺或安慰劑+雄激素剝奪治療（ADT）。
結果：
結果：中位隨訪44個月時，安慰劑組有208例（39.5%）患者交叉至阿帕他胺組。阿帕他胺組和安慰劑組的中位治療持續時間分別為39.3個月和20.2個月，安慰劑→阿帕他胺組的中位治療持續時間為15.4個月。盡管有交叉，阿帕他胺主組的OS仍優于安慰劑組（表）。
表 療效分析
阿帕他胺和安慰劑組的2年生存率分別為65％和52％。安全性結果與既往研究一致。
結論：
近4年的隨訪結果顯示，阿帕他胺+ADT可明顯改善mCSPC患者的OS，該聯合治療使死亡風險降低35％；調整交叉治療因素后，死亡風險降低48％。此外，該聯合治療方案在其他終點也獲得了一致的獲益，且具有可接受的安全性。臨床試驗信息：NCT02489318。
KEYNOTE-365研究B隊列結果分析
背景：
全身治療（例如，多西他賽和卡巴他賽）可提高轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存率，但仍需要更有效的治療方法。KEYNOTE-365是一項Ib/II期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合4種不同藥物（A、B、C、D組）用于mCRPC患者的療效和安全性。隊列B的前期數據（中位隨訪20個月時）顯示，帕博利珠單抗+多西他賽+潑尼松在既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療的mCRPC患者中顯示出良好的耐受性和抗腫瘤活性。本次會議公布了額外隨訪1年后的最新療效數據和安全性數據。
方法：
B隊列納入對化療不應答或不耐受（阿比特龍或恩扎盧胺[≥4周]）的mCRPC患者，篩查后6個月內進展（PSA進展或放射性骨/軟組織進展）。入組患者接受帕博利珠單抗（Q3W，200mg，靜脈注射）+多西他賽（75 mg/m2IV Q3W靜脈注射）+潑尼松（5mg，口服，每天兩次）治療。主要終點為安全性、PSA緩解率（PSA緩解率較基線時降低>50％）和獨立盲法中心（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）。
結果：
104例患者的中位年齡為68歲，23.1%患者為PD-L1陽性（PD-L1 CPS≥1），25%患者為內臟轉移，50%患者具有可測量病灶。中位隨訪32.4個月時，B隊列的ORR為23.1%，DCR為76%，中位DOR為8個月，中位至PSA進展時間為29.3個月。
表 療效分析
最常見（≥30％）的治療相關不良事件為腹瀉（41.3％）、疲勞（41.3％）和脫發（40.4％）。3~5級治療相關不良事件發生率為44.2％。
結論：
額外隨訪1年結果顯示，與數據庫中患者接受阿比特龍或恩扎盧胺相比，帕博利珠單抗+多西他賽+尼潑松顯示出較好的ORR和PSA緩解率。安全性與單藥的安全性一致，III期KEYNOTE-921將進一步驗證療效。臨床試驗信息：NCT02861573
CheckMate 9KD研究B隊列最終結果更新
背景：
CheckMate 9KD是一項II期研究，旨在評估納武利尤單抗+rucaparib+多西他賽或恩扎盧胺用于mCRPC患者的療效和安全性。納武利尤單抗在mCRPC患者中顯示出有限的抗腫瘤活性，多西他賽是mCRPC患者中標準化療方案，可增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤免疫反應，因此，多西他賽+納武利尤單抗可聯合使用。本次會議中，研究者公布了CheckMate 9KD研究B隊列（納武利尤單抗+多西他賽）的最終結果。
方法：
B隊列納入未經化療、正在進行雄激素剝奪治療且既往接受過至多2種新型抗雄激素療法（例如阿比特龍、恩扎盧胺）的mCRPC患者。入組患者接受納武利尤單抗（360mg）+多西他賽（75 mg/m2Q3W）+潑尼松（5mg，BID），至多10個周期，序貫納武利尤單抗治療（480 mg Q4W），直至疾病進展或出現不可接受的毒性（至多2年）。主要終點為ORR和PSA緩解率（PSA降低≥50％）。次要終點包括rPFS、總生存期（OS）和安全性。
結果：
84例患者的中位年齡為71歲，27%患者為內臟轉移，54%患者具有可測量病灶，多西他賽治療的中位周期數為8，納武利尤單抗的中位劑量數為11，中位隨訪15.2個月時，既往接受或未接受新型抗雄激素療法患者的ORR相當，ORR分別為38.7%和42.9%，中位rPFS分別為8.7個月和12個月，中位OS分別為16.2個月和未達到。在45例可測量病灶患者中，1例（2.2%）患者達到完全緩解，17例（37.8%）患者達到部分緩解。
表 療效分析
最常見的治療相關不良事件為疲勞（39.3％）、腹瀉（35.7％）和脫發（34.5％）。47.6％的患者發生3~4級治療相關不良事件，最常見的為中性粒細胞減少癥（16.7％）。治療相關不良事件導致29.8％的患者停藥。最常見的免疫相關不良事件與胃腸道（35.7％）或皮膚相關（26.2％）。
結論：
不論既往是否接受過新型抗雄激素療法，納武利尤單抗+多西他賽在未經化療的mCRPC患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，且安全性與各單藥一致。研究結果支持進一步的III期CheckMate 7DX，該研究旨在探索納武利尤單抗+多西他賽對比安慰劑+多西他賽用于mCRPC的有效性和安全性。臨床試驗信息：NCT03338790。
參考文獻：
1.Molecular determinants associated with long-term response to apalutamide (APA) in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Abstract 8
2.Final results from ACIS, a randomized, placebo (PBO)-controlled double-blind phase 3 study of apalutamide (APA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) versus AAP in patients (pts) with chemo-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Abstract 9
3.Biomarker analysis from a randomized phase II study of olaparib with or without cediranib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Abstract 7
4. Final analysis results from TITAN: A phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). Abstract 11
5. KEYNOTE-365 cohort B: Pembrolizumab (pembro) plus docetaxel and prednisone in abiraterone (abi) or enzalutamide (enza)–pretreated patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)—New data after an additional 1 year of follow-up. Abstract 10
6. CheckMate 9KD Arm B final analysis: Efficacy and safety of nivolumab plus docetaxel for chemotherapy-na?ve metastatic castration-resistant prostate cancer.Abstract 12.Rapid abstract session
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