小細胞肺癌到底能不能做手術

對于小細胞肺癌，想說的不多，因為他太生猛了，所以看這一篇是不夠的，拋磚引玉，看此一篇也許可以帶我們進入小細胞肺癌的世界。

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當年，我發表的第一篇SCI文章就是關于小細胞肺癌手術的，我總結了我們團隊7年間做的59例小細胞肺癌手術的生存數據，什么？7年才做了59例小細胞肺癌手術，是的，就是這么少。小細胞肺癌占全部肺癌病例的15%，但是目前指南只推薦I-IIa期（T1-2N0M0）的小細胞肺癌可以做手術，而處在這樣分期的小細胞肺癌不足5%。

大部分的小細胞肺癌都處在廣泛期，也就是說病灶的范圍超出了一個放療照射野所能涵蓋的范圍，當然，手術能夠根治切除的范圍比放療能夠照射的范圍還要小上很多。

與廣泛期相對應的就是局限期，這是1968年，來自美國退伍軍人肺癌研究組給小細胞肺癌界定的二分類，一直沿用至今，這樣的分類，可以判定是否加做放療，對小細胞肺癌治療的意義是劃時代的，畢竟，小細胞除了對化療敏感，對放療也是相當敏感的。

小細胞肺癌大多處在廣泛期，也就是說轉移的范圍比較廣泛，是一個全身疾病，說的一點都沒錯，需要全身用藥，而化療就是最好的辦法，對化療也是很敏感的。但因為細胞惡性程度高，極容易出現轉移，所以即使對藥物很敏感，但預后仍然比較差。這里說的預后差，是整體人群的概率。

也有些小細胞肺癌，經過藥物治療可以長期控制，達到治愈，意味著化療殺死了所有的小細胞肺癌。所以，如果被確診了小細胞肺癌，即使醫生告訴已經很晚期了，這個時候如果身體還能耐受，建議做兩周期化療試試，萬一很有效呢，如果無效，再“放棄”不遲。這種想法，可以被延伸到幾乎所有的晚期癌癥當中。不輕言放棄，不試怎么知道，試了，希望就還在。

那么事情就逐漸明朗了，廣泛期小細胞肺癌俗稱晚期小細胞肺癌，對應的是TNM分期系統中的M1，IV期，也就是說存在遠處轉移，以全身用藥為主，化療是藥物治療中最重要、最經典的手段，當然，后面還會再說說免疫治療。

對于局限期的小細胞肺癌，對應的是TNM分期中的T1-4N1-3M0，I-III期，除了做藥物治療以外，還可以加做放療，對于惡性程度如此高的小細胞肺癌，我們用盡我們手里的武器，方才有最好的治療效果，而什么樣的局限期病人可以再加做手術，是我想討論的重點。

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在討論重點之前，習慣性的先扯遠一下，但卻是非常必要的。小細胞肺癌的藥物治療是怎么回事？小細胞肺癌的藥物治療幾乎就是化療，外加免疫治療，而化療的方案尚非常的簡單、經典、價廉，那就是依托泊苷+順鉑（EP），EP方案是化療的一線方案，是最好的，沒有之一。

當然，醫生有的時候會根據病人的具體情況把順鉑替換成卡鉑（C），是完全可以的。但有的時候醫生把依托泊苷替換成伊立替康或者別的藥，但凡必須，通常不要做替換。如果你的醫生一開始給小細胞肺癌選方案的時候，不是EP或者EC方案，那么有必要問why？最好一定要讓醫生講出可以信服的理由。

2019年開始，對于廣泛期的小細胞肺癌，尚推薦一線EC方案聯合免疫治療，小細胞肺癌的免疫治療，推薦atezolizumab這個藥，商品名Tecentriq，目前這個藥羅氏公司已經申請在國內上市，我相信需要的人自然會去進一步檢索關于它的相關商品信息以及購買途徑，在此并無贅述。

但是，這里需要贅述的是atezolizumab在小細胞肺癌治療中應用的證據和數據，它是一個PD-L1抑制劑，并不是PD-1抑制劑，關于它治療廣泛期小細胞肺癌的數據2018年12月發表在新英格蘭醫學雜志上，是目前最有說服力的證據，是一個評價一線治療的III期隨機對照研究：201個廣泛期小細胞肺癌病人被分在免疫治療聯合化療組，202個病人被分在安慰劑+化療組，

化療的方案用的是EC，每三周化療一次，一共化療4個周期，免疫治療組化療結束后繼續維持免疫治療，在經過了一段時間的隨訪后發現，免疫+化療組比單純化療組延長了中位生存時間，分別是12.3個月和10.3個月，啊？只延長了兩個月呀，是的，但結果在統計學上是有顯著差異的（p=0.007），這就是科學。免疫治療相對來說也是安全的，聯合化療并未發現新的不良反應，跟已知的不良反應無異。

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言歸正傳：小細胞肺癌到底能不能做手術。

先說結論性的話語：目前NCCN診療指南仍然只推薦臨床分期為T1-2N0M0的局限期小細胞肺癌可接受手術治療，而這部分患者只占所有小細胞肺癌患者不到5%的比率，且要求患者在接受治療前行標準的分期評估，包括胸部和上腹部CT、腦部MRI和全身PET/CT檢查。

而且在接受手術前，所有患者應接受縱隔淋巴結的病理評估去除外臨床隱匿性淋巴結轉移，包括縱膈鏡、EBUS-TBNA、EUS-FNA或胸腔鏡在內等手段。根治性手術推薦標準肺葉切除加系統性淋巴結清掃，并不推薦局部切除。推薦根治性手術患者術后接受系統性化療，如果存在淋巴結轉移，還需做術后同步或序貫放療。

對于根治手術后，病理為T1-2N0M0（I-IIa期）的患者是否行預防性腦放療的獲益是有爭議的，因為這部分患者腦轉移的概率相對是比較低的，我認為可不做。然而，對于手術后分期為IIb-III期的患者，推薦在系統輔助治療基礎上行預防性腦放療。

但是，但是，但是，手術在小細胞肺癌治療中的地位被低估了。經過閱讀文獻和十年的胸外科醫生經驗讓我認為，在目前手術地位尚不完全明確的情況下，Ⅱb-III期小細胞肺癌患者應先給予誘導化療或放化療，如果療效確切，腫瘤明顯緩解，可以考慮手術，對于術后患者在輔助化放療結束后，還應繼續給予預防性腦照射。

此外，Ⅲ期患者經誘導治療后如果考慮進一步手術，術前必須再進行縱隔淋巴結病理評估，如果誘導治療后病變不緩解或縱隔淋巴結仍為陽性，則應慎重選擇手術。

手術的作用為何被低估，不得不從頭說起。

手術在小細胞肺癌治療中的發展大致分為三個階段：第一階段，上世紀70年代以前，不加區分小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），籠統認為手術是肺癌治療的首選；

第二階段：上世紀70年代至2010年左右，逐步認為手術治療并不能使得小細胞肺癌患者獲益，小細胞肺癌患者接受手術的比率經歷了上漲和下降兩個階段，但又充滿爭議；

第三階段，2010年以后，SEER數據庫回顧性研究報道，認為手術治療可使很多局限期小細胞肺癌患者獲益，甚至是部分III期患者，激發了新的爭議和討論，很多學者認為有必要開展新的前瞻性研究。

第一階段太古老了，上古的事，醫學又不是歷史，我們可以不提。讓我們從第二階段后半程開始提起，也就是目前NCCN指南關于手術的證據來源，1994年發表在Chest雜志上的隨機對照研究，

在使用5個周期的CAV方案（環磷酰胺、多柔比星及長春新堿）化療基礎上，將患者隨機分為手術組和非手術組，兩組患者之后均進行胸部放療和腦部放療，共入組146例患者，其中手術組70例，非手術組76例，其中手術組的切除率是83%，有19%的患者達到了病理完全緩解。

兩組間的中位生存期分別為15.4個月和18.6個月，并無顯著的統計學差異（p=0.78），整體患者的兩年生存率為20%，整個研究認為，手術并不能使大部分小細胞肺癌患者獲益。幾乎是在這項研究之后，手術切除小細胞肺癌的病例又出現了大幅度減少，與此同時化放療在小細胞肺癌治療中占有主導地位。

乃至目前，NCCN指南也只推薦分期為T1-2N0M0的小細胞肺癌患者可采取手術治療，其循證醫學證據就來自于1994年這項隨機對照研究。

25年過去了，證據還沒有更新。

盡管最高證據級別的隨機對照研究幾乎將絕大部分局限期小細胞肺癌排除在外科治療之外，但事實上仍有相當部分的小細胞肺癌接受了手術治療，原因如下：

首先，存在機會性切除，當外周不明肺結節存在時，且患者全身情況可耐受手術的情況下，包括診斷專家和內科專家在內的多學科團隊建議這樣的患者在不明病理的情況下直接進行根治性切除，這就造成了術后病理存在小細胞肺癌的可能，而且還存在淋巴結轉移的可能。

其次，部分外科醫生并不遵照指南，堅持認為手術可使很多局限期小細胞肺癌獲得根治，從美國SEER數據庫小細胞肺癌接受手術的高峰期也可以看出，手術切除的高峰在1990年，手術治療占47%的比率，那時距離1973的研究得出手術不宜治療小細胞肺癌已經過去近20年，而2005年，受1994年研究的影響，該比率下降至16%。

再者，一部分小細胞肺癌為混合型腫瘤，治療前的穿刺結果并不能確診為小細胞肺癌，當被切除后，才發現小細胞肺癌成分，仍然屬于機會性切除。

并且隨著醫療技術的不斷改進，越來越多的學者對小細胞外科治療的適應癥再次提出了質疑，部分原因是學者們認為其循證醫學證據過于陳舊，因為上個世紀CT、PET等影像技術和縱隔鏡、EBUS-TBNA等活檢技術應用受限，導致疾病分期不夠準確，手術的地位被低估了。

另外，目前治療的小細胞肺癌的標準一線化療方案為依托泊苷聯合鉑類藥，其有效率可高達90%以上，1994年的那項研究其藥物治療仍停留在CAV方案，其有效率大約50%左右，誘導化療的低有效性也在一定程度上降低了手術治療的效果。

讓我們跌跌撞撞的來到第三階段，直至2010年美國SEER數據庫大宗回顧病例的報道問世，開始使人們重新審視外科治療在局限期小細胞肺癌治療中的地位。2010年，Schreiber等回顧分析了1988-2002年SEER數據庫中的局限期小細胞肺癌的病例，共納入14179例患者，其中手術患者863例。

結果顯示，手術患者的5年生存率為34.6%，中位生存時間為28個月，非手術患者5年生存率為9.9%，中位生存時間為13個月。分層分析顯示，T1-2Nx-N0期手術患者的5年生存率為44.8%，中位生存時間42個月，而非手術患者的5年生存率為13.7%，中位生存時間15個月，兩組間差異明顯（p<0.001）;

T3-4Nx-N0期手術患者的5年生存率為26.3%,中位生存時間22個月，而非手術患者的5年生存率為9.3%，中位生存時間12個月，兩組之間同樣差距明顯（p<0.001）。比較肺葉、肺段、全肺及非手術患者，中位生存時間分別為40個月、23個月、20個月和13個月（p<0.001）。

當分析不同淋巴結狀態及患者預后時，N0、N1和N2患者接受手術和非手術治療的中位生存時間分別為42個月對15個月、29個月對14個月、19個月對12個月，組間均差異明顯（p<0.001）。N0、N1患者并不能從手術聯合放療中獲益，但對于N2患者，術后放療較手術能明顯提高遠期生存（22個月對16個月）。

該研究提示，手術聯合化放療的綜合治療模式在小細胞肺癌中明顯優于單純化放療，對于外科介入小細胞肺癌的治療有重要的指導意義。

因為是回顧性數據，存在很大程度上的選擇偏倚，NCCN指南并沒有基于SEER數據庫的證據進行治療推薦，但確實給我們提了個醒，應該重新審視手術在小細胞肺癌治療中的地位。所以，如果檢索小細胞肺癌手術的文獻，你會發現很多的數據，但都基于回顧性報道，其中就包括我發表的那篇文章。

未來外科治療小細胞肺癌的方向是什么？這是外科醫生必須回答的問題。尤其是開展新的多中心隨機對照臨床試驗，重新認識外科手術在局限期小細胞肺癌治療中的作用和地位。

另外開展術前新輔助放化療聯合手術治療部分局限III期小細胞肺癌的隨機對照研究也有必要。最后，在這個非小細胞肺癌個體化治療如火如荼開展的年代，小細胞肺癌的個體化治療又路在何方，等等這些問題都有待更多的臨床研究數據給予回答。

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如果你問我，小細胞肺癌能不能做手術，首先我會問，是局限期還是廣泛期，如果是局限期，那么，咱們再接著往下聊。術前需經過嚴格篩選，保證技術上切干凈是前提，其次要考慮術前術后結合放化療的綜合治療方案，甚至說來，放化療才是小細胞肺癌的主體治療。

小細胞肺癌手術的方式和風險需要參考非小細胞肺癌，從外科技術的角度來講，兩者的切除類似。但對于小細胞肺癌來說，中心型較多見，較容易出現肺門或縱隔的淋巴結轉移，且很多患者經過術前的化療或放化療，從難度上來說，小細胞肺癌的手術會更難。

手術一方面要滿足根治性要求，另一方面要盡可能微創，減少圍手術期相關并發癥。從切除范圍來講，應該首先考慮根治性的要求，目前推薦做常規的葉切除及系統性淋巴結清掃，如果腫瘤為中心型，伴有肺門轉移，必要時需行聯合肺葉甚至全肺切除。

既往的研究表明，肺葉切除優于局部切除，所以要避免只做局部切除。對于尚未接受系統化療的患者，做全肺切除需慎重，因為術后的低肺功能狀態往往不能耐受系統輔助治療，尤其是潛在具有淋巴結轉移的患者，手術切除后如果不能耐受輔助放化療，手術則預后不佳。

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參考文獻：

N Engl J Med 2018; 379: 2220-2229.

Chest 1994; 106(6 Suppl): 320S-3S.

Cancer 2010; 116(5): 1350-7.