2017年，第三代EGFR靶向藥物奧希替尼正式登陸中國。這個重磅靶向藥物徹底把中國肺癌靶向治療帶入了全新的時代。

EGFR突變是中國非小細胞肺癌患者最常見的基因突變類型，對于攜帶EGFR突變、接受第一代靶向藥治療后耐藥，并且出現T790M突變的晚期肺癌患者，接受奧希替尼治療后，中位無疾病進展生存時間到達了10個月左右，總生存期超過3年、4年的患者大有人在。

如今，奧希替尼更是直接獲批一線用于EGFR突變的肺癌患者，創造了單藥史上最長的無進展生存期。

算算時間，奧希替尼在中國上市已經超過3年了，一個迫切的問題開始不斷縈繞在醫學界和病友心頭：如果奧希替尼耐藥了，接下來到底該怎么辦？

事實上，這是困擾所有醫藥研究者們的一個“老大難”問題。到目前為止，我們仍未有一個確切的方案來應對肺癌患者奧希替尼的耐藥。

今年，外文期刊發布了一項國內的奧希替尼耐藥治療案例，在不用化療的情況下，通過PD-1單抗+口服抗血管藥物成功控制住嚴重惡化的病情，為EGFR突變耐藥患者的臨床診療提供新思路。

Annals of PalliativeMedicine發布文章

患者為EGFR突變非小細胞肺癌患者，吉非替尼治療25個月

本次案例中，患者為76歲的女性，于2015年7月時發現肺部存在病灶。經PET-CT檢查，被確診為晚期NSCLC伴有多發肝結節。隨后的穿刺活檢中，患者被確診為EGFR 21外顯子L858R突變肺腺癌。

2015年8月，患者接受第一代EGFR靶向藥物吉非替尼治療。療效不錯，1個月后患者的治療評估就達到部分緩解，其中肺部病灶穩定，肝臟病灶大幅縮小。患者一線治療的持續緩解狀態持續至2017年8月，無進展生存期（PFS）長達25個月。

2015年7月，患者在初始治療前的PET-CT結果

吉非替尼耐藥后，換用奧希替尼

2017年8月，在持續緩解了25個月后，患者的病情復發了。PET-CT顯示左上肺葉出現了腫瘤復發，同時肝臟病灶再次增大至2.5cm。

2017年9月，患者再次接受肝臟病灶活檢，確診為腺癌轉移，基因檢測發現EGFR L858R突變合并T790M突變陽性。

因此，患者接受了第三代EGFR-TKI奧希替尼治療。同樣是1個月后，患者的病情出現了大幅緩解，肺部病灶略有縮小，肝臟兩個病灶大幅縮小。使用奧希替尼后，患者同樣創造了較長的緩解時間，無進展生存期達到了23個月。

幸福的“和平期”很快過去，2019年8月，患者再次出現了咳嗽、呼吸困難等情況，身體情況也出現了嚴重的惡化。這時，醫患們才意識到：奧希替尼可能耐藥了。

經過胸部CT檢查，結果顯示雙肺的肺癌病灶明顯進展，好在肝臟病灶無明顯變化。

由于患者身體狀態，這一次的基因檢測考慮選擇了血液基因檢測。經血漿二代測序（NGS）檢查發現患者存在7個基因突變，包括KRAS G12S、METD1028Y等突變，但都對靶向治療沒有明確的指導意義，靶向治療的道路似乎已經斷了。

下一步治療如何進行？怎樣克服奧希替尼耐藥的問題？這是目前肺癌醫療領域的一個難題。

最終，患者考慮嘗試接受PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（200mg，兩周一次）聯合阿帕替尼的治療（125mg/天），4周為一個周期。

表1.奧希替尼耐藥時的血漿NGS檢測結果

同樣是一個月后，奇跡發生了：

經過CT檢查發現，患者雙肺病灶和壞死顯著縮小，肝臟病灶評估穩定。治療有效體現在了患者的身體情況上，呼吸情況出現明顯好轉，身體狀況大幅回升。截至2020年3月，患者的肺部病灶仍持續緩解，生活質量良好，并且未發現治療相關副反應。

卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的治療后結果：A和B分別為肺部病灶治療前后對比

過去，我們對奧希替尼耐藥后的治療策略提出過一些方案，詳情可參考以下文章：

而今天的病例文章分享中，我們又看到了奧希替尼耐藥后的一種全新的選擇：免疫治療聯合血管抑制劑。

事實上，這個治療方案已經有過類似的研究，咚咚曾經報道過免疫治療聯合血管抑制劑聯合化療對肝轉移的肺癌患者進行治療的相關數據，詳見文章：

突破肝轉移“療效荒漠”難題! 免疫治療+血管抑制劑創造神奇療效, 死亡風險降低近50%！

雖然未采用相同的藥物，但免疫治療+血管抑制劑這個組合確實創造了優異表現。

希望本篇分享能為各位患者帶來奧希替尼耐藥后的治療思路，也希望免疫治療能創造更多治療奇跡，幫助我們盡快攻克腫瘤。

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