PACIFIC研究解讀：一場“海嘯”，帶來多少“海貨”？

前言：在PACIFIC研究出現之前，不可手術的局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準治療是同步放化療，治療結束后，患者只能被動等待，疾病復發后在采取進一步治療措施。雖然在維持治療及強化治療階段均進行過眾多探索，但結果均不令人滿意。

直至PACIFIC研究發現，在同步放化療后給予不超過1年的PD-L1抑制劑——度伐利尤單抗維持治療，可以改善患者預后。自此，免疫治療引入了這部分患者的全程管理中。

從2017年9月首次分析結果于《新英格蘭醫學雜志》公布至今，該研究結果已經過數次更新。目前，PACIFIC模式也已經積累了一部分真實世界中的數據。本期推送將基于PACIFIC研究及數次更新后的內容，對局部晚期NSCLC患者的免疫治療進行小結。

1.關于PACIFIC研究

PACIFIC研究探索的是對于局部晚期且同步放化療后未進展的患者，給予不超過1年的PD-L1抑制劑——度伐利尤單抗鞏固治療的療效及安全性。

研究有幾點需要注意：第一：無論驅動基因突變狀態及PD-L1表達水平，均可以入組；

第二：強化階段至少接受2周化療，具體化療方案包括紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱及依托泊苷等，藥物(包括鉑類藥物)不做具體限定；

第三：研究納入的是所有III期患者，包括了IIIb期患者。符合入組標準的患者，按照2:1的比例進行隨機分組，度伐利尤單抗的劑量為10mg/kg，每2周一次，治療上限為1年。放療劑量為常規的54-66Gy。強化治療期間出現2度及以上不良反應且隨機化之前未解決的患者不允許入組。

除此以外，排除標準無特殊。研究基于性別、年齡(以65歲為分界點)及吸煙狀態進行分層(研究沒有基于EGFR突變狀態及PD-L1表達水平分層，很是不解，畢竟這兩個指標比性別、年齡重要的多)。研究將無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）設定為共同主要研究終點。

2. PACIFIC研究的結果及后續更新

第1次數據(首次公布PFS)：PACIFIC研究首次分析的PFS結果于2017年9月榮登《新英格蘭醫學雜志》，隨即在學術界引起強烈反響。這意味著局晚期患者同步放化療后，僅僅進行被動觀察時代的結束，度伐利尤單抗顯示了全面的優勢。

結果顯示，免疫治療組和安慰劑組的中位PFS分別為16.8個月和5.6個月，將疾病進展/死亡風險降低48%，12個月的PFS率分別為55.9%和35.3%，18個月的PFS率分別為44.2%和27.0%。兩組ORR分別為28.4%和16.0%，18個月的響應持續率為72.8%和46.8%。

此外，應用度伐利尤單抗維持治療還可以延緩患者遠處轉移出現的時間，兩組至首次轉移出現的時間分別為23.2個月和14.6個月。從安全性來看，兩組3度及以上不良反應發生率分別為29.9%和26.1%，其中最常見的還是肺炎，兩組分別為4.4%和3.8%，兩組分別有15.4%和9.8%的患者因不良反應導致治療終止。

首次數據公布時的PFS數據

第2次數據更新(首次OS公布)：2018年9月，在經過額外1年的隨訪后，PACIFIC研究公布了OS數據，本次更新的數據仍然榮登《新英格蘭醫學雜志》。

結果顯示，在經過中位25.2個月的隨訪后，與首次分析時公布的數據相比沒有明顯變化，度伐利尤單抗組和安慰劑組中位PFS分別為17.2個月和5.6個月（HR=0.51），中位至轉移出現時間分別為28.3個月和16.2個月，3度及以上不良反應發生率分別為30.5%和26.1%，并導致了15.4%和9.8%的患者治療終止。

首次公布的OS數據顯示，兩組中位OS分別為未達到和28.7個月，24個月的OS率分別為66.3%和55.6%。

首次OS數據公布

第3次數據更新：2019年10月，JTO雜志公布了PACIFIC研究中位隨訪33.3個月的數據，此時，兩組之間的數據成熟度分別為44.1%和56.5%。本次公布的數據與第二次發表于《新英格蘭醫學雜志》上的OS數據相似，兩組中位OS分別為未達到和29.1個月，12個月OS率分別為83.1%和74.6%，24個月OS率分別為66.3%和55.3%，36個月OS率分別為57%和43.5%。

第3次數據更新

第4次數據更新：2021年1月，JTO雜志公布了該研究最新的數據。本次更新最大的亮點就是公布了免疫治療組的中位OS數據。數據顯示，兩組的中位OS分別為47.5個月和29.1個月（HR=0.71），48個月的OS率分別為49.6%和36.3%，兩組的中位PFS分別為17.2個月和5.6個月（HR=0.55），48個月的PFS率分別為35.3%和19.5%。

第4次數據更新

3.一招鮮，吃遍天？所有患者都適合接受度伐利尤單抗維持治療嗎？

在免疫治療領域，有兩類患者通常獲益輕微甚至不能獲益：PD-L1陰性及攜帶驅動基因突變的患者。對于這兩類患者，接受度伐利尤單抗維持治療效果如何呢？2020年7月，Annalsof Oncology雜志在線發表了PACIFIC研究基于PD-L1表達水平的亞組分析。

若以1%作為截斷值，PD-L1≥1%的患者，度伐利尤單抗組和安慰劑組中位PFS分別為17.8個月和5.6個月（HR=0.46,0.33–0.64），中位OS分別為未達到和29.6個月(HR=0.59,0.41–0.83)；而PD-L1＜1%的患者而言，兩組的中位PFS分別為10.7個月和5.6個月(HR=0.73,0.48–1.11)，兩組中位OS分別為33.1個月和45.6個月(HR=1.14,0.71–1.84)。

以1%作為截斷值的PFS(上)及OS(下)

而在4年OS數據公布的同時，PACIFIC研究也公布了基于驅動基因突變的亞組分析。攜帶驅動基因突變的患者，兩組中位PFS的HR值為0.94，OS的HR值為0.97。

PACIFIC研究中，基于EGFR突變狀態的亞組分析

巧合的是，近期，JTO雜志連續發表了兩篇文章，探索了驅動基因突變陽性的患者接受度伐利尤單抗維持治療的獲益。第一項研究中，攜帶/不攜帶EGFR或HER2突變的患者接受度伐利尤單抗維持治療，其中位無病生存期(DFS，筆者在文獻中沒有找到關于DFS的定義，猜測這個地方應該是PFS)分別為7.5個月和未達到，P=0.04，突變組患者接受度伐利尤單抗維持治療后，7.5個月的PFS和PACIFIC研究中對照組患者的數據幾乎相似。

不同突變狀態患者接受度伐利尤單抗治療的獲益

而另外一項多中心研究則分析了對于攜帶EGFR敏感突變的患者，在同步放化療后單純觀察(A組)、給予度伐利尤單抗維持治療(B組)和給予EGFR-TKI維持治療(C組)的數據，三組的中位PFS分別為6.9個月、10.3個月和26.1個月，其中，A組和B組相比，差異無統計學意義(P=0.993)。

不同治療選擇患者的PFS

Take Home Message：

從現有數據來看，不可手術的III期NSCLC患者在接受同步放化療后進一步接受度伐利尤單抗維持治療可以帶來PFS和OS的雙重獲益，作為一種鞏固治療毋庸置疑。

從獲益程度來看，度伐利尤單抗組的中位PFS是安慰劑組絕對差異的3倍，度伐利尤單抗將疾病進展風險降低接近50%；中位OS絕對差異約為18個月(1年半)，死亡風險降低約30%，3度及以上不良反應發生率僅提高4個百分點。

但是，需要特別注意的是：對于PD-L1＜1%的人群及攜帶驅動突變的患者，從現有的數據來看，度伐利尤單抗并未帶來獲益或獲益不顯著，因此這部分患者使用度伐利尤單抗維持治療應當更加謹慎。

進一步思考：

度伐利尤單抗是第一款同步放化療后用于鞏固治療的免疫檢查點抑制劑，其他的免疫治療藥物在這一領域是否有探索，結果如何？除了同步放化療外，續貫放化療給患者的帶來的獲益又如何？

針對驅動基因突變的患者，同步放化療后給予靶向藥物維持治療是否可行？目前，針對這些問題已有相關的循證醫學證據公布，在下期的盤點中，筆者將再次呈現給各位讀者。

PS：文章內容僅供學術交流，并不構成對任何藥物的推薦或反對。

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