2021 ASCO 臨床腫瘤學年度進展報告

近日，美國腫瘤臨床學會（ASCO）在《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）上發布了《2021年臨床腫瘤學年度進展報告》，重點介紹了過去一年中腫瘤領域最重要的臨床研究進展，并指出應重點推進的研究領域。

年度進展

分子表達譜推動了胃腸道腫瘤的發展

胃腸道腫瘤包括食道癌、胃癌、小腸癌、膽囊癌、膽道癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌和肛門癌，占全球癌癥發病率的26％，占所有癌癥相關死亡的35％。

手術、放療和化療一直是胃腸道腫瘤的主要治療手段，但療效有限，還會嚴重影響患者的生活質量。分子表達譜通過識別分子和遺傳特征，幫助醫生快速制定個體化治療方案，極大地提高了治療效率，對改善胃腸道腫瘤患者的預后顯示出了良好的應用前景。

胃腸道腫瘤的分子表達研究為患者拓展了治療選擇，延長了生存期，同時最大程度地減少了不良反應。特定基因突變、擴增或融合、表觀遺傳學特征、蛋白質表達以及其他分子特征使腫瘤醫生可以為患者選擇相匹配的靶向療法。

在過去的一年中，研究已經顯示出靶向人表皮生長因子受體2（HER2）治療可以提高胃癌的生存率，并為HER2陽性結直腸癌患者帶來了希望。針對轉移性結直腸癌特定基因突變的療法已獲批，這些進展推動胃腸道腫瘤的治療越來越走向個體化。

抗體藥物在胃腸道腫瘤中大有可為

除乳腺癌以外，HER2 在多種實體瘤中都存在過表達，例如胃癌、食管癌、結直腸癌、膽道癌、肺癌、膀胱癌、惡性婦科腫瘤等。尤其是在胃癌，ToGA 研究確立了抗 HER2 靶向藥物曲妥珠單抗聯合化療在HER2陽性胃癌中的一線治療地位，開啟了胃癌“精準治療”的大門。

Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)是新一代的抗體藥物偶聯物(ADC)，通過一種蛋白分子將HER2靶向劑曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物鏈接在一起，將細胞毒制劑靶向遞送至癌細胞內，與常規化療相比，可明顯減少細胞毒制劑對正常細胞的毒性。

繼DS-8201 I期試驗取得可喜結果后，研究人員在II期試驗中評估了其有效性和安全性，患者為接受曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性胃癌或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。在這項名為DESTINY Gastric-01的研究中，入組患者被隨機分配接受DS-8201（n=125）或臨床醫生選擇的化療方案（n=62）。

結果顯示，DS-8201組客觀緩解率（ORR）為51.3％，化療組為14.3％，DS-8201組的總生存期（OS）也優于化療組（12.5個月 vs 8.4個月）。最常見的3級及以上不良事件是中性粒細胞計數降低、貧血和白細胞計數降低，這些不良事件在DS-8201組中更為常見。

2021年1月15日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準DS-8201用于已接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界腺癌患者。

2020 ASCO年會上介紹了DS-8201在HER2陽性結直腸癌的研究中也顯示出了同樣有希望的療效。II期DESTINY-CRC01試驗納入了HER2陽性轉移性結直腸癌患者，這些患者在接受兩種及以上治療方案后均發生了進展。

近一半的患者（45.3%）治療后得到緩解，其中1名患者完全緩解（CR），23名患者部分緩解（PR）。最常見的3級及以上不良事件是中性粒細胞減少和貧血。

DS-8201的獨特優勢也將突破HER2陽性結直腸癌治療的桎梏，為廣大患者帶來新的希望。

MSI-H/dMMR晚期結直腸癌一線治療新標準

大約5％的轉移性結直腸癌患者具有高度微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)是一種抗PD-1單克隆抗體，可與PD-1受體結合，從而阻礙PD-1 與其自身配體的相互作用，解除PD-1 通路介導的免疫應答抑制，從而抑制腫瘤免疫逃逸，恢復患者自身免疫系統的抗腫瘤作用。

III期KEYNOTE-177研究顯示，對于MSI-H/dMMR的轉移性結直腸癌患者，一線治療中帕博利珠單抗的療效完勝常規的化療±靶向治療。2020年6月，FDA批準帕博利珠單抗用于一線治療不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者。

癌癥預防：阿司匹林

林奇綜合征是一種遺傳性疾病，與包括結直腸癌在內的多種癌癥風險增加有關。患有這種疾病的患者，罹患結直腸癌的終生風險為20％~80％，而一般人群為4％-5％。觀察性研究數據表明，阿司匹林可能對林奇綜合征患者具有保護作用。

CAPP2研究納入了來自全球43個國際中心的861例林奇綜合征患者，將所有患者隨機分為兩組，每天分別服用600 mg阿司匹林（n=427）或安慰劑（n=434），持續兩年。通過長達10年的隨訪和基于國家癌癥登記中心20年的數據發現，林奇綜合征患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患結直腸癌的風險。但是這種保護效果在5年之后才會顯現出來，可持續20年以上。阿司匹林的最佳劑量和治療持續時間仍有待進一步確認。

其他重要進展

聯合療法

1. Tucatinib+標準治療可延遲HER2陽性乳腺癌患者腦轉移進展

高達50%的HER2陽性乳腺癌患者會發生腦轉移，現有大部分化療或大分子靶向藥物不能有效通過血腦屏障，針對腦轉移的治療手段有限，HER2陽性腦轉移患者預后較差，生存期較短。

Tucatinib是一種小分子口服的酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高度的選擇性，單獨或與其他抗HER2靶向藥物聯合均具有抗腫瘤活性。HER2CLMB研究顯示，Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可使HER2陽性轉移性乳腺癌患者顱內進展或死亡的風險下降68%，并且延長了OS，總體死亡風險降低42%。

2020年4月，FDA加速批準Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，包括腦轉移瘤患者，這些患者已分別或聯合接受至少三種先前的HER2指導藥物。

2. 術前免疫治療可改善早期三陰性乳腺癌患者的預后

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵略性的亞型。病理學完全緩解（pCR）與TNBC新輔助治療結局相關。在新輔助治療后，達到pCR的TNBC患者臨床獲益明顯。

紫杉醇和蒽環類為基礎的新輔助治療方案的pCR率為40%，添加鉑類藥物可使pCR率提高到50%-55%。KEYNOTE-522研究旨在評估新輔助帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療序貫輔助帕博利珠單抗或化療用于早期TNBC的療效和安全性。

結果顯示含鉑新輔助化療聯合帕博利珠單抗能夠較化療顯著提高pCR率（64.8% vs 51.2% ，P=0.00055）。在帕博利珠單抗新輔助治療后輔助治療階段繼續使用帕博利珠單抗較安慰劑能夠提高無事件生存（EFS）率，安全性分析顯示未發現新的不良事件。

3. CDK4/6抑制劑可降低HR+/HER2-高危早期早期乳腺癌的復發風險

約20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者有疾病復發的風險，可能發展為無法治愈的轉移性疾病。III期monarchE研究探索了CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合標準輔助內分泌治療高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的療效和安全性。中期分析顯示，研究達到了無浸潤性疾病生存期（IDFS）主要終點，這一結果有望改變早期乳腺癌治療的模式。

4. 免疫聯合治療進軍“無化療時代”晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療

CheckMate-227是晚期NSCLC一線治療中首個且隨訪時間最長的雙免疫聯合研究。研究結果顯示，對于PD-L1≥1%的患者，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗較化療組顯著延長了中位OS（17.1 vs 14.9個月；HR 0.79，95%CI：0.67-0.93），雙免疫治療組3年生存率達到了33%，而化療組為22%；

對于PD-L1＜1%的患者，與化療組相比，雙免疫治療組的OS也展現出獲益（17.2 vs 12.2個月；HR=0.64， 95%CI 0.51-0.81），雙免疫治療組3年生存率也達到了34%，證實了無論PD-L1表達如何，雙免疫聯合治療都比現有的傳統化療要好。基于此，2020年5月，FDA批準納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于一線治療轉移性NSCLC成人患者。

5. 利妥昔單抗加化療可改善高危成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）兒童患者的生存率

利妥昔單抗聯合化療可以顯著提高成人B細胞淋巴瘤的療效，已經成為標準一線治療方案。然而，對于兒童高危成熟B細胞淋巴瘤，利妥昔單抗聯合化療是否仍然有效？NCT01516580是一項由歐洲兒童淋巴瘤國際協作組（EICNHL）和美國兒童腫瘤協作組（COG）共同主導的國際多中心、隨機、III期臨床試驗，研究對象為18歲以下高危成熟B細胞NHL，旨在比較馬林斯B（LMB）方案化療加6劑量利妥昔單抗與單用LMB方案化療的療效。

研究最終入組328例接受隨機分組的患者，每組164例，其中85.7％的患者為伯基特淋巴瘤。中位隨訪時間為39.9個月。

利妥昔單抗組中有10例患者發生了相關事件，單純化療組中有28例觀察到事件。利妥昔單抗組3年EFS率為93.9％，單純化療組為82.3％。利妥昔單抗組中有8例患者死亡（與疾病相關4例，與治療有關3例，與第二腫瘤相關1例），化療組20例（與疾病相關17例，與治療相關3例）。

利妥昔單抗組的4級或更高級別的急性不良事件發生率為33.3％，化療組為24.2％（P = 0.07）；事件主要與粒細胞缺乏伴發熱和感染有關。隨訪1年后，利妥昔單抗組中低IgG水平的患者約為單純化療組的2倍。

在兒童和青少年高級別、高危成熟B細胞NHL患者中，標準LMB化療加用利妥昔單抗顯著延長了EFS和OS。

6. 十多年來，首個批準用于肝細胞癌（HCC）的新療法

2020年5月，一項名為IMbrave150的全球多中心、開放標簽、隨機對照的III期臨床試驗詳細數據發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）：與目前的標準治療索拉非尼相比，“T+A”（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗）免疫聯合治療方案顯著延長了患者OS和無進展生存（PFS），“T+A”免疫聯合治療組患者12個月生存率達到67.2%，更是突破了晚期HCC治療十多年來的瓶頸。

預計緩解時間超過6個月的患者，在“T+A”組占87.6%，遠高于索拉非尼組的59.1%。隨后，基于該研究結果，FDA批準阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗一線治療無法切除或轉移性HCC患者。這是2007年索拉非尼成為上述患者標準一線治療以來首個改善OS和PFS的治療方案。

7. 聯合方案可延長老年急性髓性白血病患者的生存期

急性髓性白血病(AML)是一種侵襲性和難治性的血液腫瘤，通常患者生存率較低。以往化療是AML的主要治療手段，但一些高齡或因自身患有合并癥的患者可能無法接受密集的化學治療。即使采用較好的治療方法，65歲及以上的老年患者的五年總生存率仍然低于5%。這一部分患者仍然需要更加適合的有效治療途徑。

分子靶向藥venetoclax是一種口服B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑。VIALE-A研究數據表明，venetoclax聯合阿扎胞苷與單獨使用阿扎胞苷相比，顯著提高了患者總生存(中位OS：14.7月vs 9.6月，HR=0.66，P<0.001），可獲得更佳的治療反應(CR+CRi率：66.4% vs 28.3%，P<0.001)，可明顯改善的無事件生存（EFS：9.8月 vs 7.0月，HR=0.63，P<0.001），同時較對照組明顯提升擺脫紅細胞輸注依賴（59.8% vs 35.2%, P<0.001）和血小板輸注依賴（68.5% vs 49.7%，P <0.001）的比例，可提高患者生存質量。

2020年10月，FDA批準venetoclax聯合阿扎胞苷，或地西他濱或小劑量阿糖胞苷(LDAC)用于治療75歲以上或患有合并癥而不能使用強化誘導化療的新診斷AML患者。

靶向療法

1.DS-8201有望成為HER2突變NSCLC治療新選擇

DESTINY-Lung01是一項全球、開放標簽、多中心的II期臨床試驗，旨在探索DS-8201在HER2突變或HER2過表達的不可切除和轉移性非鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性。2020 ASCO年會上公布的數據顯示，ORR為61.9%，疾病控制率（DCR）為90.5%，中位PFS為14個月，中位OS未達到。DS-8201很有希望改變HER2突變肺癌治療的困局。

2. 術后靶向治療可使早期EGFR陽性NSCLC患者的無病生存期（DFS）翻倍

ADAURA是一項全球性的 III 期雙盲隨機研究，旨在評估腫瘤完全切除的 II-IIIA期EGFR 突變陽性 NSCLC 患者基于醫生判斷加/不加輔助化療后，奧希替尼輔助治療與安慰劑對比的有效性和安全性。

結果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位DFS（未達到 vs 20.4個月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR=0.17），達到了主要研究終點。

奧希替尼組的1年和2年DFS率都顯著高于安慰機組（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超過50%（80% vs 28%），創下了EGFR突變輔助治療的歷史新高度。

3.靶向療法為RET融合陽性NSCLC帶來突破

約1%~2%的晚期NSCLC患者攜帶RET基因融合。Selpercatinib（Loxo-292）是一款新型的高選擇性小分子RET抑制劑。既往研究發現，其對RET融合蛋白具有良好的阻斷作用。此外，臨床前研究顯示，selpercatinib具有良好的通過血腦屏障的能力。

I/II期LIBRETTO-001試驗是研究RET抑制劑治療RET驅動型癌癥患者的最大規模的臨床試驗。結果顯示，對于經治RET融合陽性NSCLC患者，獨立評審委員會評估的ORR為64％，其中2%的患者評估為CR，且無論患者既往治療線數，以及是否接受免疫治療或靶向治療，均可從selpercatinib的治療中獲益。

中位緩解持續時間為17.5個月，中位PFS為16.5個月，1年PFS率為66%。39例初治患者獨立評審委員會評估的ORR為85%，患者中位持續時間及PFS尚未達到。

2020年5月，FDA批準selpercatinib用于治療轉移性RET融合陽性NSCLC成年患者。

4.PARP抑制劑可使轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的無進展生存期翻倍

BRCA1/2基因突變是mCRPC患者中最常見的DNA修復基因突變，攜帶這類基因突變的患者預后尤其不良。奧拉帕利是首個獲批的PARP抑制劑，也是第一個針對DNA損傷修復（DDR）途徑缺陷（如BRCA基因突變）的靶向療法。

III期臨床試驗PROfound的結果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC患者中，奧拉帕利與阿比特龍或恩扎盧胺相比，可使患者的放射學無進展生存期（rPFS，7.4個月vs 3.6個月 ）和OS（19.1個月 vs 14.7個月）得到顯著的改善。

5. 奧希替尼可改善NSCLC軟腦膜轉移患者的生存和癥狀

BLOOM(NCT02228369)是一項I期、開放標簽、多中心的臨床研究，評估了奧希替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者以及軟腦膜轉移瘤(LM)患者的療效。研究者評估的中位PFS為8.6個月，中位OS為11個月。此外，57%的患者神經功能得到改善，54%的患者治療期間疾病未進展或惡化。在安全性方面，奧希替尼具有良好的耐受性，未發現新的安全隱患。

其他療法

1. 化療后免疫療法維持治療可延長晚期尿路上皮癌患者的生存期

鉑類藥物化療是晚期尿路上皮癌的標準一線治療，然而大部分患者會在約9個月內出現疾病進展。JAVELIN Bladder 100研究是一項隨機、多中心III期臨床試驗，旨在探索avelumab聯合最佳支持治療（BSC）作為一線維持治療在局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的療效和安全性。

結果顯示，與單獨最佳支持治療相比，avelumab維持治療聯合最佳支持治療顯著延長了中位OS（21.4 vs 14.3個月)，總體人群的死亡風險降低31%（HR，0.69; 95% CI: 0.56~0.86; P=0.001）。

2. 去勢抵抗性前列腺癌患者使用雄激素受體抑制劑可提高生存率

初步證據表明，三種新型雄激素受體抑制劑——恩扎盧胺、阿帕他胺和達洛魯胺可以改善去勢抵抗性前列腺癌患者的無轉移生存（MFS）率。

III期PROSPER試驗結果顯示，與單獨使用雄激素剝奪治療(ADT) 相比，使用恩扎盧胺聯合ADT可顯著降低非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）發生轉移或死亡的風險，中位MFS為36.6個月，而單獨ADT組為14.7個月（HR=0.29，95%CI：0.24-0.35；p<0.0001）。

在總生存期方面,恩扎盧胺聯合ADT的中位OS為67個月，而單獨ADT組僅為56.3個月。其他兩項大型III期研究結果也得出了相似的結論：與單獨ADT（59.9個月）相比，阿帕他胺聯合ADT的中位OS為73.9個月；與單獨ADT（77％）相比，達洛魯胺的3年OS率更長（83％）。

3. 標準化療方案中增加局部放療可提高鼻咽癌患者的生存率

中山大學腫瘤防治中心陳明遠教授團隊開展了世界上首項探究局部區域放療治療初診遠轉鼻咽癌患的III期臨床試驗，結果表明系統化療后聯合局部區域根治劑量放療相對于單純化療能顯著提高化療敏感的初診遠處轉移鼻咽癌患者的OS；該方案耐受性好，患者完成度高。該項研究不僅完善了轉移鼻咽癌的標準治療方案，同時為局部治療在遠處轉移癌癥中的治療價值提供了更多的證據。

4.降低低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的輸血依賴性

MDS是一種起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病。以造血細胞發育和分化異常為特征，表現為造血無效、難治性細胞減少和造血功能衰竭。Luspatercept是一種全球首創的紅細胞成熟劑，用于調節晚期紅細胞成熟。III期MEDALIST研究旨在評估luspatercept與安慰劑相比，治療IPSS-R（MDS評分系統）極低、低或中度風險MDS患者的安全性和有效性。

結果顯示，與安慰劑組相比，luspatercept治療組在研究的前24周（第1-24周）脫離紅細胞輸注（RBC-TI）≥8周的患者比例具有統計學意義的顯著提高（38% vs 18%，p＜0.001）。

5. CAR-T細胞治療可改善大多數復發或難治性套細胞淋巴瘤患者的生存，已被確立為新的治療選擇

套細胞淋巴瘤（MCL）是一種難以治愈的侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤。目前，臨床主要使用化療和其他藥物聯合治療MCL。對于早期治療后復發的年輕患者，也可以進行干細胞移植。

然而，一旦疾病對現有療法產生耐藥，臨床治療將大大受限。加上大多數MCL患者確診時已處于晚期，侵襲性較強，往往難以治愈，五年生存率較低。因此，MCL患者亟需一種新的治療選擇。

Brexucabtagene Autoleucel是一款靶向CD19的自體CAR-T細胞療法。II期ZUMA-2研究入組了74例復發/難治性MCL成人患者，這些患者既往接受過化療、抗CD20抗體治療和BTK抑制劑治療，隨訪時間超過6個月。

結果顯示：在60名可評估療效的患者中，Brexucabtagene Autoleucel治療后的CR率為62％，ORR為87％。2020年7月，FDA已加速批準Brexucabtagene Autoleucel用于治療復發或難治性MCL成人患者。

未來腫瘤研究重點

1. 在癌癥研究中開發和整合人工智能和深度學習

2. 確定策略，更好地預測患者對免疫療法的反應和耐藥

3. 優化實體瘤的綜合治療模式

4. 探索兒科和其他罕見癌癥的精準醫學研究和治療方法

5. 優化老年癌癥患者的診療

6. 增加公平獲得癌癥臨床試驗的機會

7. 減少癌癥治療的不良后果

8. 減少肥胖對癌癥發病和結局的影響

9. 更好地識別潛在惡性病變并預測何時需要治療

參考文獻：

[1] Sonali M. Smith, et al., (2021). Clinical Cancer Advances 2021: ASCO’s Report on Progress Against Cancer. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.20.03420

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