下一個血液腫瘤領域“萬金油”藥物會是維奈克拉嗎？讓研究數據來說話

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BCL-2是調節細胞凋亡的關鍵蛋白，在很多血液系統惡性腫瘤中高表達，發揮抗凋亡作用。BCL-2這一靶點早在30余年前就已被發現，由于BCL-2靶點成藥性難度極大，使許多藥企研發均以失敗告終。

然而維奈克拉（Venetoclax）是首個高度選擇性的BCL-2抑制劑，也是新型抗癌藥物（BH3-擬態藥物）中首個獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于臨床的藥物。

2020年12月，維奈克拉獲得了中國國家藥品監督管理局批準，用于與阿扎胞苷聯合治療因合并癥不適合接受強誘導化療，或者年齡75歲及以上的新診斷的成人急性髓系白血病（AML）患者，并于2021年2月正式全國開售。但在全球范圍內其第一個適應證為慢性淋巴細胞白血病（CLL），目前臨床研究更已拓展到多發性骨髓瘤（MM）、骨髓增生異常綜合征（MDS）等多個血液腫瘤。

維奈克拉打破中國AML患者治療窘境

AML是成人最常見的白血病亞型，據2018年發布的癌癥統計報告顯示，我國新診斷白血病患者數約為8.26萬人，其中AML占51.7%，由此可推算出，我國每年新診斷AML患者數超過4萬人。

針對身體狀況相對良好的AML患者，目前采用強烈化療大劑量鞏固，后期進行造血干細胞移植。但有相當一部分患者因為年齡偏大、合并其他疾病等原因不適合接受強化療。而且隨著社會老齡化，不適合接受強烈化療的患者也將越來越多。

針對這部分不適合接受強化療的患者，需要采用其他的治療方案，目前包括預激化療、減低劑量的3+7方案、去甲基化藥物（HMA：如阿扎胞苷和地西他濱）等。然而有研究顯示，低強度的治療方案僅能獲得較低的緩解率（阿糖胞苷：11%-19%；HMA＜30%）和生存期（6-10個月）^[5]。更為重要的是，由于療效有限及對安全性的擔憂，許多患者放棄治療，導致生存期進一步降低。這部分不適合強化療的AML患者亟需有效、安全的治療方案來改善他們的生存和預后。

維奈克拉在中國獲批AML適應證是基于一項全球Ⅲ期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(VIALE-A)。該研究比較了維奈克拉聯合阿扎胞苷（AZA）與阿扎胞苷單藥，治療成人新診斷且不適合接受強烈化療AML患者的療效和安全性。

維奈克拉聯合AZA相比較于AZA單藥，明顯提升復合完全緩解率（66.4% vs 28.3%，P＜0.001），另外患者的血象也得以恢復，生活質量也得以改善。更為重要的是，中位隨訪20.5個月時，維奈克拉聯合AZA將AML患者的中位生存期顯著提高同時降低34%死亡風險（14.7個月 vs 9.6個月，HR 0.66，95％CI 0.52-0.85，P＜0.001）^[1]。并且聯合治療的安全性良好。

圖一.兩組生存分析結果

維奈克拉助力更多unfit AML患者重獲新生

另一項VIALE-C研究也是維奈克拉治療AML患者的III期臨床試驗之一。該研究探究了維奈克拉聯合低劑量阿糖胞苷（LDAC）治療AML患者的療效。研究結果顯示：與低劑量阿糖胞苷聯合安慰劑對照組相比，維奈克拉片聯合LDAC試驗組在三個重要終點方面均展示出里程碑式的臨床獲益：維奈克拉試驗組能降低AML患者25%的死亡風險，中位總生存（OS）延長3.1個月(7.2個月 vs 4.1個月，HR=0.75，P=0.11)。

在對所有入組患者進行了延長6個月隨訪后結果顯示，中位OS延長了4.3個月（8.4個月vs 4.1個月，HR=0.70，P=0.04）。同時，維奈克拉片試驗組獲得了更佳的治療反應（CR/CRi率：48% vs 13%，P＜0.001)以及明顯改善的生活質量（減少輸血依賴：37.6% vs 16.2%，p=0.002）^[2]。

圖二.兩組生存分析結果

VIALE-A、VIALE-C研究都已證實了維奈克拉的臨床價值，保障不適合強化療AML患者疾病得到良好控制的同時，更是捍衛了患者的生活質量，續力美好生命。

破局更多血液腫瘤，無限潛力

在其他血液腫瘤適應證方面，維奈克拉在復發/難治CLL中療效顯著。II期臨床試驗中，維奈克拉單藥治療復發/難治CLL的總緩解率（ORR）達79%，達完全緩解（CR）的中位時間為8.2個月，PFS率為72%，OS率為87.6%。另一項采用維奈克拉治療107例攜帶del(17p)的復發/難治CLL患者的II期臨床試驗中，ORR為79%。^[5]

由于總體毒副作用較小并最大程度地降低腫瘤負荷，維奈克拉與眾多其它藥物組合使用效果更是“亮點滿滿”，特別是其療效評價中的ORR指標，數據都相當喜人。

2020第62屆美國血液學會（ASH）年會上公布了II期CAPTIVATE（PCYC-1142）研究的新數據。該研究在164例年齡18-70歲、先前沒有接受過治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小細胞淋巴瘤（SLL）患者中開展，評估維奈克拉聯合依布替尼用于一線治療的療效和安全性。研究結果顯示維奈克拉聯合BTK抑制劑方案實現了深度緩解，在所有治療的患者中，30個月PFS率約為95%^[4]。

另一項Ⅰ/Ⅱ期正在進行的、非隨機、多中心試驗研究，證實了維奈克拉聯合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米（PIs）方案用于復發/難治MM具有較好的安全性和療效。研究的中位時間為3.6個月，值得注意的是，伴有t（11；14）患者在接受維奈克拉治療的ORR高達92%，VenDVd治療組患者ORR為88%^[3]。除了上述的幾個研究，更多維奈克拉的聯合探索仍在進行中。

維奈克拉作為高選擇性BCL-2抑制劑中第一個獲批用于臨床實踐的藥物，其相關的臨床應用提供了關鍵經驗，不管是單用還是聯合使用，都能夠取得相當可觀的療效。維奈克拉殺傷易感細胞起效迅速、療效持久，由于直接靶向腫瘤細胞凋亡蛋白，可以高效誘導腫瘤細胞凋亡，增添了用藥無限潛力和可能性。因此，維奈克拉是否能成為下一個血液腫瘤領域“萬金油”一樣的存在？讓我們拭目以待！

參考資料：

[1].DiNardo C JB,Pullarkat V,Thirman M,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled study of venetoclax with azacitidine vs azacitidine in treatment-naive patients with acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy-VIALE-A.N Engl J of Med.2020;383(7):617-629.

[2].A Study of Venetoclax in Combination With Low Dose Cytarabine Versus Low Dose Cytarabine Alone in Treatment Naive Patients With Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy.ClinicalTrials.gov

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03069352?view=results

[3].https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124407.html

[4].Jain N,Keating M,Thompson P,et al.Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL.N Engl J Med.2019;380(22):2095-2103.

[5].Wei AH,Strickland SA Jr,Hou JZ,et al.Venetoclax combined with lowdose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia:results from a phase ib/ii study.J Clin Oncol.2019;37(15):1277-1284.

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