癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網近日， Lung cancer 公布了III期ARCHER 1050研究的更新結果，主要包括了在亞洲人群中達可替尼減量對總生存期（OS）的影響，以及按EGFR敏感突變分層的無進展生存期（PFS）和OS結果（包括中國人群）。
研究背景
EGFR TKI是EGFR敏感突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線標準治療方案。第二代EGFR TKI包括阿法替尼和達可替尼，二者均為不可逆泛HER抑制劑。
ARCHER 1050是一項開放標簽、III期隨機研究，旨在評估達可替尼對比吉非替尼用于EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的有效性和安全性，研究排除了中樞神經系統（CNS）轉移患者。既往結果顯示，達可替尼可為患者帶來PFS和OS獲益。達可替尼組有66%患者因發生治療相關毒性而劑量減少（從45 mg/日減少至30 mg/天，可能需減少至15 mg/天），而吉非替尼組有8%患者劑量減少（從每日一次到隔一日一次）。結果顯示，所有劑量減少組患者的療效均得到維持。更新結果顯示，達可替尼對比吉非替尼可改善亞洲人群的OS。本次更新公布了亞洲人群的研究數據以及劑量減少對OS的影響。
研究方法
ARCHER 1050是一項正在進行的、開放標簽III期隨機對照臨床試驗，研究納入符合條件的新診斷晚期EGFR敏感突變NSCLC患者，并按1:1比例隨機分配接受達可替尼（45mg/日）或吉非替尼（250 mg/日）治療。分層因素包括種族、EGFR突變類型（外顯子19缺失突變/21外顯子 L858R點突變）。主要終點為盲法獨立中心評估的PFS。
研究結果
2013年5月9日至2015年3月20日期間，共納入452例患者，其中346例亞洲人群，分別有170例、176例患者接受了達可替尼、吉非替尼治療。中國患者有231例（占總人群的51.1%），分別有114例、117例患者接受了達可替尼、吉非替尼治療。兩組間亞洲人群的基線特征均衡可比。
亞洲人群PFS
與吉非替尼相比，達可替尼可顯著改善亞洲人群的PFS，由獨立影像中心評估（IRC）的達可替尼組和吉非替尼組的中位PFS分別為16.5個月和9.3個月（HR=0.509，P＜0.0001）（圖1A）。研究者評估中位PFS與IRC評估的保持一致（圖1B）。
圖1 IRC評估和研究者評估的亞洲人群的OS結果
亞組分析顯示，亞洲人群的PFS獲益與總人群保持一致（圖2A）。19外顯子缺失突變患者的PFS HR為0.514（P＜0.0001），21外顯子L858R點突變患者的PFS HR為0.505（P=0.0004）（圖2A和S2補充圖）。
圖2 亞洲人群PFS和OS亞組分析結果
圖S2 按EGFR突變分層的亞洲人群的PFS結果
亞洲人群OS
2020年公布的OS更新結果顯示，與吉非替尼組相比，達可替尼組的中位OS更長，兩組分別為37.7個月和29.1個月（HR=0.759）。OS亞組分析見圖2B。19外顯子缺失突變患者中，達可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別為37.7個月和36個月（HR=0.857）（圖S3A）, 21外顯子L858R點突變患者中，達可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別為36.5個月和25.6個月（HR=0.622）（圖S3B）。
圖S3 按EGFR突變分層的亞洲人群的OS結果
中國人群PFS和OS結果
中國人群中，由IRC評估的達可替尼組和吉非替尼組的中位PFS分別為16個月和9.2個月（HR=0.507,P＜0.0001）（圖S4A）。類似地，由研究者評估的兩組的中位PFS分別為18.4個月和11.1個月（HR=0.539，P＜0.0001）（圖S4B）。達可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別為32.5個月和24.9個月（HR=0.687）（圖S5A）。中國人群中，按EGFR突變分層的PFS和OS結果見圖S6和圖S7。
圖S4 中國人群的PFS結果
圖S5 中國人群OS更新結果
圖S6 （A）19外顯子缺失和（B）L858R突變患者的PFS結果（中國人群）
圖S7 （A）19外顯子缺失和（B）L858R突變患者的OS結果（中國人群）
亞洲人群客觀緩解率（ORR）
亞洲人群中，由IRC評估達可替尼和吉非替尼組的ORR分別為77.1%和72.7%（P=0.1766）。達可替尼組患者的緩解深度更大（圖3）。19外顯子缺失突變患者中，達可替尼組和吉非替尼組的ORR分別為79.8%和70.9%（P=0.0709）,21外顯子L858R點突變患者的ORR分別為73.2%和75.3%（P=0.6136）。達可替尼組和吉非替尼組的中位緩解持續時間（DOR）分別為16.6個月和8.3個月（HR=0.397，P＜0.0001），中位腫瘤進展時間（TTF）分別為12.9個月和9.2個月（HR=0.586，P＜0.0001）（圖S8）。
圖3 IRC評估的最大腫瘤緩解
圖S8 DOR和TTF結果
劑量減少患者的OS結果
在亞洲人群中，達可替尼劑量減少患者（n=117）和所有接受達可替尼（37.7個月）患者（n=170）的中位OS分別為未達到和37.7個月（圖4A）。仍接受45mg劑量（n=53）、接受最低劑量30mg（n=66）、接受最低劑量15mg患者（n=51）的中位OS分別為22個月、37.7個月和未達到（圖4B）。
圖4 劑量減少 vs 亞洲人群患者OS更新結果；各劑量水平患者OS結果
后續治療
亞洲人群中，達可替尼和吉非替尼組分別有57.1%和64.2%患者接受了后續治療。最常見的后續系統治療方案包括培美曲塞、順鉑、多西他賽、卡鉑、吉非替尼和厄洛替尼。兩組中，分別有13.5%和10.8%患者選擇第三代EGFR TKI作為首個后續治療方案。達可替尼和吉非替尼組患者接受第三代EGFR TKI患者的中位OS均未達到。
安全性
亞洲人群中，達可替尼組最常見的不良事件（AE）為腹瀉（90.6%）、甲溝炎（64.7%）、痤瘡樣皮炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），而吉非替尼組最常見不良事件為腹瀉（56.8%）、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（46.0%）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）升高（42.6%）（表1）。
在所有接受達可替尼劑量減少治療的患者中，第一、二次劑量減少后，3級腹瀉、口腔炎、皮疹、皮膚干燥等的發生率普遍減少。
表1 安全性分析
結論
與吉非替尼相比，一線達可替尼治療顯著改善了亞洲EGFR敏感突變NSCLC患者PFS、OS、DOR和TTF。達可替尼的安全性與已知安全性一致。基于此，達可替尼可考慮作為EGFR敏感突變晚期NSCLC亞洲人群的一線標準治療方案。
參考文獻：
Cheng Y, Mok TS, Zhou X, Lu S, Zhou Q, Zhou J, Du Y, Yu P, Liu X,
Hu C, Lu Y, Zhang Y, Lee KH, Nakagawa K, Linke R, Wong CH, Tang Y, Zhu F, Wilner KD, Wu
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mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3
trial (ARCHER 1050), Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.025
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