癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網肝癌是一個全球性的健康挑戰。據估計，到2025年，肝癌的發病數將超過100萬例。肝細胞癌（HCC）是肝癌中最為常見的類型，約占肝癌病例總數的90%。近期，Nature Reviews Disease Primers發表了一篇綜述，描述了HCC的流行病學、機制、診斷、治療的主要進展1。本文將重點介紹HCC系統治療的主要進展。
系統治療是晚期HCC患者的首選，目前在系統治療方面取得的重大進展推進了晚期HCC患者的治療。FDA已經基于多項3期臨床試驗數據批準了6種系統療法，并根據1b/2期試驗療效數據加速批準了3種療法。
表1 FDA批準的9種系統療法
后起之秀在晚期HCC一線治療中嶄露頭角
一項大型、隨機對照的國際多中心臨床試驗SHARP研究顯示，在晚期HCC患者中，索拉非尼的總生存期（OS）優于安慰劑（10.7個月 vs 7.9個月）。2007年SHARP研究的成功，奠定了索拉非尼在晚期HCC治療中十余年的一線治療地位。
但隨著研究者們對于藥物及治療方案的不斷探索，索拉非尼的地位逐漸被取代。與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯合療法可顯著提高既往未接受過系統性治療的不可切除HCC患者的OS（19.2個月 vs 13.4個月）和無進展生存期（PFS）（6.8個月 vs 4.3個月）。基于IMbrave150等多項研究的積極結果，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗已成為晚期HCC患者一線治療的標準。
除了索拉非尼及阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯合療法外，侖伐替尼也是晚期HCC患者一線治療選擇之一。與索拉非尼不同，侖伐替尼是一款小分子V型酪氨酸激酶抑制劑，對于VEGF受體和FGFR家族具有更強的活性。一項侖伐替尼與索拉非尼頭對頭比較的隨機、全球多中心、非劣效3期研究REFLECT結果顯示：侖伐替尼的中位OS優于索拉非尼（13.6個月 vs 12.3個月）。此外，根據mRECIST標準，相較于索拉非尼，侖伐替尼也顯著改善了PFS (7.4個月vs 3.7個月; HR 0.66, 95% CI 0.57-0.77; P < 0.001）和客觀緩解率（ORR） (24.1% vs 9.2%; OR 3.13, 95% CI 2.15-4.56; P＜0.001 )。安全性方面，侖伐替尼與索拉非尼無明顯差異，兩組治療相關不良事件發生率相似。
表2 晚期HCC一線療法主要結果和不良事件
索拉非尼、侖伐替尼、阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗三種療法在晚期HCC患者中均表現出生存獲益，但這三種療法是否均適用于所有晚期HCC患者？對于未經治療的靜脈曲張患者及有VEGF抑制劑或免疫治療禁忌癥的患者而言，索拉非尼和侖伐替尼可作為其一線治療選擇。此外，一項meta分析證實：相比非丙型肝炎病毒（HCV）相關的HCC患者或肝外疾病患者，索拉非尼在HCV相關的HCC患者及僅肝臟疾病（即無轉移）患者中表現出更好的療效。
目前，索拉非尼、侖伐替尼、阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗三種療法均已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準2，3，并獲得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肝癌診療指南2020》（以下簡稱指南）晚期HCC一線治療策略選擇Ⅰ級專家推薦2。此外，在《指南》中，晚期HCC一線治療選擇Ⅰ級專家推薦療法還收錄了以奧沙利鉑為主的系統化療及多納非尼。在一項開放標簽、隨機、平行對照的2/3期注冊臨床試驗（ZGDH3研究）中，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著延長晚期HCC患者的OS，并且具有更好的安全性及耐受性。2020年3月ZGDH3研究申辦方已向NMPA遞交上市申請，并被列為優先審評與審批2。
靶向、免疫兩開花的晚期HCC二線治療
與靶向療法居多的一線治療不同，FDA批準的6種二線療法中，三種為靶向療法（瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗），三種為免疫療法（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗）。其中，瑞戈非尼于2017年獲得NMPA批準用于索拉非尼治療失敗的晚期HCC二線治療2。
瑞戈非尼是一種針對VEGFR1–3和其它激酶的多激酶抑制劑。RESORCE研究是瑞戈非尼作為晚期HCC二線治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的3期臨床試驗2，研究表明，瑞戈非尼組患者的中位OS為10.6個月，而安慰劑組的中位OS為7.8月（HR 0.63，95% CI 0.50~0.79; P<0.0001)，兩組中位PFS分別為3.1月和1.5月（HR 0.46，95% CI 0.37~0.56；P<0.0001)， ORR分別為11%和4%。最常見的3-4級不良事件是高血壓、手足皮膚反應、疲勞和腹瀉。在晚期HCC二線治療選擇中，瑞戈非尼獲得《指南》Ⅰ級專家推薦2。
在晚期HCC二線治療策略的選擇中，卡博替尼獲得《指南》Ⅱ級專家推薦2，其是一種對VEGFR2、AXL和MET有獨特活性的多激酶抑制劑。一項隨機、安慰劑對照的全球多中心3期臨床研究——CELESTIAL研究顯示2，與安慰劑組相比，卡博替尼組的中位OS（10.2個月 vs 8個月；HR 0.76, 95% CI 0.63–0.92; P=0.0049）和中位PFS（5.2個月 vs 1.9 個月; HR 0.44, 95% CI 0.36–0.52; P<0.001）均有改善。最常見的3-4級不良事件是手足皮膚反應、高血壓、天冬氨酸轉氨酶升高、疲勞和腹瀉。
與瑞戈非尼和卡博替尼不同，雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR2的單克隆抗體。REACH-2研究為一項雷莫蘆單抗對比安慰劑二線治療索拉非尼一線失敗后甲胎蛋白（AFP）升高的晚期HCC患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、全球3期臨床研究2。該研究結果顯示：雷莫蘆單抗組較安慰劑組的中位OS（8.5個月 vs 7.3 個月; HR 0.710, 95% CI 0.531–0.949; P=0.0199)和PFS(2.8個月vs 1.6 個月; HR 0.452, 95% CI 0.339–0.603; P<0.0001）均有所改善，但兩組的ORR沒有顯著差異。最常見的3-4級治療相關不良事件是高血壓、低鈉血癥和天冬氨酸轉氨酶水平升高。
表3 瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗二線治療晚期HCC研究主要結果和不良事件
瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗是基于多項3期臨床試驗數據獲得了FDA的批準，而納武利尤單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗3種療法是基于1b/2期試驗療效數據獲得FDA加速批準。
CheckMate 040研究是一項多中心、開放標簽研究2。該研究在262名患者中評估了納武利尤單抗單藥治療索拉非尼經治的HCC患者的療效。結果顯示，根據RECIST標準，ORR為14%，中位緩解持續時間為17個月（95% CI 6–24)，中位OS為15.6個月，治療總體耐受性良好。
除納武利尤單抗外，研究者還探索了帕博利珠單抗作為晚期HCC二線治療的潛力。二線治療晚期HCC單臂、開放標簽的國際多中心2期臨床研究——KEYNOTE-224研究顯示2，帕博利珠單抗組的ORR為17% （根據RECIST v1.1標準），中位PFS為4.9個月，中位OS為12.9個月。帕博利珠單抗相關的不良反應可耐受。
為了進一步評估免疫單藥用于一線治療的療效和安全性，研究者們相繼開展了CheckMate 459（納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療晚期HCC的隨機、多中心確證性3期臨床研究）和KEYNOTE-240研究（帕博利珠單抗二線治療HCC的隨機、國際多中心的確證性3期臨床研究）2。其中，CheckMate 459試驗在一線治療中比較了納武利尤單抗和索拉非尼的療效，結果顯示納武利尤單抗和索拉非尼的中位OS分別為16.4個月和14.7個月（P=0.07)。KEYNOTE-240顯示帕博利珠單抗組的中位OS為13.9個月，安慰劑組為10.6個月（P=0.02)。這兩項研究結果均未達到設定的統計學顯著性閾值。
免疫單藥在晚期HCC二線治療中顯示出良好的療效，雙重免疫聯合是否同樣能在晚期HCC二線治療中發揮作用？CheckMate 040研究的隊列4納入了148名患者，并評估了納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合給藥方案在索拉非尼經治患者中的安全性和有效性。該聯合療法的ORR為31%，中位緩解持續時間為17個月，中位OS為23個月，且患者耐受性較好。
FDA批準的3種免疫療法在《指南》晚期HCC二線治療策略選擇中獲得了不同等級推薦。其中納武利尤單抗及帕博利珠單抗獲得了Ⅰ級專家推薦，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗獲得了Ⅲ級專家推薦2。
此外，目前還有多項以免疫療法為主的聯合療法正在研究中，如侖伐替尼聯合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯合納武利尤單抗、卡博替尼聯合阿替利珠單抗等2。相信隨著對疾病的認識加深及研究的深入，HCC系統治療也會不斷優化，患者生存獲益也會提高。
參考文獻：
1. Llovet, J.M., Kelley, R.K., Villanueva, A. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers 7, 6 (2021). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00240-3
2.中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肝癌診療指南[Ｍ]. 北京:人民衛生出版社, 2020:1-131．
3. https://www.roche.com.cn/content/dam/rochexx/roche-com-cn/roche_china/zh_CN/pdf-instructions/28_AtilizhuDankangZhusheye_20201105.pdf
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